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Kartierung eines neuen Genlocus auf Chromosom 13q34-qter bei autosomal dominanter nicht-syndromaler Hörstörung
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Authors
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Jörg Edgar Bohlender
- Universitätsklinikum Münster, Klinik und Poliklinik für Phoniatrie und Pädaudiologie, Kardinal-von- Galen- Ring 10, 48149 Münster, Tel: 0251-8356781, Fax: 0251-56824
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Dominikus Bönsch
- Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik, Friedrich-Schiller-Universität Jena, Bachstraße18, 07740 Jena, Tel. 03641/934030, Fax: 03641/934029
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Thomas Deufel
- Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik, Friedrich-Schiller-Universität Jena, Bachstraße18, 07740 Jena, Tel. 03641/934030, Fax: 03641/934029
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Antoinette Lamprecht-Dinnesen
- Universitätsklinikum Münster, Klinik und Poliklinik für Phoniatrie und Pädaudiologie, Kardinal-von- Galen- Ring 10, 48149 Münster, Tel: 0251-8356781, Fax: 0251-56824
| Published: | September 12, 2003 |
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Outline
Zusammenfassung
Bei einer großen Familie (MS-DFN 0001) mit nicht-syndromaler Hörstörung und autosomal-dominantem Erbgang wurde eine genetische Kopplungsanalyse durchgeführt. Dabei wurden alle bisher für diese Erkrankung bekannten autosomal dominanten Loci (DFNA 1-44) ausgeschlossen. Den höchsten 2-Punkt - Lod score erreichte dabei der Indexmarker D13S285 mit einem ermittelten Wert von 2.96. In der Folge wurde die kritische Region für den neuen Locus DFNA33 auf ein 6-cM großes Intervall auf Chromosom 13q34-qter eingegrenzt, sie enthält eine Reihe von plausiblen Kandidatengenen: SOX1, TFDP1und ATP4B. Letzteres Gen zeigt Verwandtschaft mit ATP2b2, ein analoges Gen der Maus bei einer murinen Hörstörung (dfw), und wird derzeit mit Vorrang untersucht.
Text
Einleitung
Die überwiegende Mehrheit von 70-80% der nicht-syndromalen Formen von Hörstörungen wird autosomal rezessiv vererbt. 10-20% folgen einem autosomal dominanten und 2-3% einem X-chromosomalen Erbgang. Im Rahmen dieser Studie erfolgte die molekulare Charakterisierung der erblichen Schwerhörigkeit einer großen westfälischen Familie (MS-DFN 0001) mit nicht-syndromaler Hörstörung und autosomal-dominantem Erbgang.
Material und Methode
In die Untersuchung gingen 18 Familienmitglieder einer Familie mit nicht-syndromaler Hörstörung und autosomal-dominantem Erbgang aus 3 Generationen ein.
Die klinische Untersuchung umfasste die Eigenanamnese, die Familienanamnese zur Erhebung eines Familienstammbaums, die HNO-Spiegeluntersuchung, die Tonschwellenaudiometrie, die Tympanometrie und die Detektion von transitorisch evozierten otoakustischen Emissionen. Die betroffenen Familienmitglieder wiesen eine progrediente Hörminderung auf, die sich vorwiegend im dritten Lebensjahrzehnt im Hochtonbereich manifestierte. In den höheren Lebensdekaden zeigte sich eine Ausdehnung der Hörminderung in mittlere und tiefe Frequenzbereiche.
Die genomische DNA wurde aus peripherem Blut nach Standardprotokollen isoliert. Untersucht wurden 15 Blutsverwandte, wobei 7 das Bild einer Schwerhörigkeit zeigten und weitere 8 keine Hörstörung aufwiesen. Zusätzlich erfolgte bei 3 weiteren Ehepartnern, die nicht von einer Hörstörung betroffen waren, die DNA-Isolierung. Der Nachweis hochpolymorpher sogenannter Mikrosatellitenmarker erfolgte mittels PCR-Methode. Die automatische DNA-Sequenzierung erfolgte mit einem LiCOR 4200 Sequencer (MWG Biotech). Die Zwei-Punkt-Koppelungsdaten wurden mit dem Linkage Programm-Paket (Version 5.2.) berechnet. Zur Spezifizierung und weiterführenden Definition der Lage der Marker fand das im Internet frei zugängliche Programm NCBI MapViewer (NCBI, http://www.ncbi.nlm.nih.gov) Anwendung.
Ergebnis und Diskussion
Für die Familie (MS-DFN 0001) mit nicht-syndromaler Hörstörung und autosomal-dominantem Erbgang wurde eine genetische Kopplungsanalyse durchgeführt. Dabei konnten alle bisher für diese Erkrankung bekannten autosomal dominanten Loci (DFNA 1-44) ausgeschlossen werden. Den höchsten 2-Punkt - Lod score erreichte dabei der Indexmarker D13S285 mit einem ermittelten Wert von 2.96. In der Folge wurde die kritische Region für den neuen Locus DFNA33 auf ein 6-cM großes Intervall auf Chromosom 13q34-qter eingegrenzt, sie enthält eine Reihe von plausiblen Kandidatengenen: SOX1, TFDP1 und ATP4B. Letzteres Gen zeigt Verwandtschaft mit ATP2b2, ein analoges Gen der Maus bei einer murinen Hörstörung (dfw). [Abb. 1]
Acknowledgements
Die Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (De 307/3-1 und 3-2) unterstützt.
Literatur
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- Bönsch D, Neumann C, Lang-Roth R, Witte O, Lamprecht-Dinnesen A, Deufel T. PROMM and deafness: Exclusion of ZNF9 as the disease gene in DFNA18 suggests a polygenic origin of the PROMM/DM2 phenotype. (in press) Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry.
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- Street VA, McKee-Johnson JW, Fonseca RC, Tempel BL, Noben-Trauth K. Mutations in a plasma membrane Ca2+-ATPase gene cause deafness in deafwaddler mice. Nature Genetics 1998; 19: 390-4.
