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Epigenetische Modifikationen der Histone in atherosklerotischen Läsionen extrakranieller Gefäße
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Published: | March 21, 2014 |
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Einleitung: Histon-Modifizierungen spielen eine wichtige Rolle in der Veränderung der Chromatinstruktur und somit in der Regulierung der Genexpression. Der Einfluss solcher Modifizierungen in Atherosklerose ist bislang weitgehend unbekannt. Das Ziel der vorgelegten Studie war deshalb eine systematische Untersuchung der Histon-Methlyierung und -Acetylierung in frühen und fortgeschrittenen Stadien der Atherosklerose in humanen Carotisläsionen.
Material und Methoden: Die Studie schloss 80 Patienten mit hochgradiger Carotisstenose ein. Atherosklerotische Plaques wurden histologisch in frühe (II-III nach AHA-Klassifizierung, n=40) oder fortgeschrittene Stadien (V-VII, n=40) der Atherosklerose eingeteilt. Acht gesunde Gefäße wurden als Kontrollen verwendet. Alle Proben wurden histologisch charakterisiert, um die Plaquemorphologie zu erfassen und mittels Immunhistochemie das Vorhandensein methylierter und acetylierter H3K4, H3K9 und H3K27 untersucht. Die Expression korrespondierender Methyl- und Acetyl-Transferasen (MLL2/4, SET7/9, hSET1A, SUV39H1, SUV39H2, SETDB1, EHMT1, EZH2, G9a, GCN5L, P300, MYST1 und 2) wurde mittels quantitativer PCR analysiert.
Ergebnisse: Die Methylierung und Acetylierung der Histone unterschied sich signifikant zwischen gesunden Gefäßen und verschiedenen Stadien atherosklerotischer Läsionen. Die Methylierung von H3K4 korrelierte signifikant mit dem Fortschreiten der Atherosklerose, insbesondere in glatten Muskelzellen (2-fach; p=0.050). Die Methylierung von H3K9 wurde dagegen in fortgeschrittenen Stenosen deutlich reduziert, wiederum insbesondere in glatten Muskelzellen (12-fach; p=0.003). Auch die Methylierung von H3K27 war in atherosklerotischen Läsionen signifikant reduziert, verglichen mit gesunden Gefäßen, jedoch insbesondere in Leukozyten (1,5-fach; p=0.038) und Makrophagen (1,4-fach; p=0.017). Die Histon-Acetylierung von H3K9 und H3K27 korrelierte mit der Progression der Atherosklerose, vor allem in Makrophagen und glatten Muskelzellen(1,9-fach; p=0,006 und 2,8-fach; p=0,035 und 1,5-fach; p=0,004 und 3,7-fach; p=0,022). Quantitative Expressionsanalysen auf mRNA-Ebene zeigten in atherosklerotischen Läsionen eine signifikant erhöhte Expression von Methyltransferase MLL2/4 (Methylierung von H3K4, p<0,001) und eine signifikante Reduktion von G9a (Methylierung von H3K27, p=0,002). Eine signifikant erhöhte Expression von Acetyltransferasen in atherosklerotischen Läsionen wurde bei GCN5L (p=0,001) beobachtet.
Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen signifikante Veränderungen in Histon-Methylierung und -Acetylierung und der Expression einiger korrespondierenden Transferasen, die mit dem Fortschreiten der Atherosklerose einhergehen. Somit scheinen epigenetische Veränderungen eine bedeutende Rolle in atherosklerotischen Läsionen zu spielen.