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Einleitung: Die adjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms ist auf Gemcitabine und 5-Fluorouracil (5-FU) beschränkt. Das molekulare Profil des Pankreaskarzinoms zeichnet sich durch einige potentielle Targets aus, die auch Clientproteine von Heat-Schock-Protein 90 (HSP90) darstellen. Die funktionelle Inhibition von HSP90 durch Geldanamycin führt zur simultanen proteasomalen Degradation von multiplen tumorwachstums- und progressionsrelevanten Faktoren (Rezeptoren, Kinasen). Das Ziel dieser Studie war es, die antiproliferative Wirkung unterschiedlicher HSP90-Inhibitoren auf Gemcitabine und 5-FU resistente Pankreaskarzinomzelllinien zu überprüfen.

Material und Methoden: Es wurden humane Gemcitabine und 5-FU resistente Pankreaskarzinomzelllinien (PaCa5061, PaCa5072 und PaCa5156) aus Tumoren von Patienten isoliert und ins Kultur gebracht. L.3.6pl Zelllinie wurde als Kontrolle genutzt. Die antiproliferative Wirkung von drei verschiedenen HSP90-Inhibitoren (17AAG, 17DMAG und 17AEPGA) wurde im MTT-Assay überprüft. Die molekularen Veränderungen sowie Apoptose wurden in der Western-blot-Analyse aufgezeigt.

Ergebnisse: Die Zelllinien PaCa5061, PaCa5072 und PaCa5156 waren resistent gegen Gemcitabine und 5-FU. 17AAG und die wasserlöslichen Geldanamycinderivate 17DMAG und 17 AEPGA hingegen zeigten eine hohe anti-proliferative Aktivität in allen getesteten Zelllinien (IC₅₀ <1µM). Auf molekularer Ebene zeigte sich eine signifikante Herunterregulierung von EGFR, IGF-1R, AKT und MAPK. Parallel zeigte sich eine Hochregulation von HSP70 und HSP27. Die frühzeitig eintretende Apoptose unter HSP90-Inhibition wurde mittels CASPASE-3 und PARP-Analyse verifiziert. Mit Gemcitabine behandelte Zellen zeigten keine Apoptose.

Schlussfolgerung: HSP90-Inhibition führt durch Unterbrechung multipler Signaltransduktionskaskaden in Gemcitabine und 5-FU resistenten Pankreaskarzinomzelllinien zur signifikanten Apoptose und stellt eine potentielle Therapie beim Pankreaskarzinom dar.