gms | German Medical Science

Einleitung: Epidermal Growth Factor Receptor 1 (EGFR1) spielt eine Rolle bei der Tumorprogression. Inhibierung durch Antikörper oder Tyrosin-Kinase-Inhibitoren zeigte therapeutische Effekte. Wir evaluierten die EGFR1-Inhibition alleine und in Kombination mit Chemotherapie bei humanen Magenkarzinom-Zellen sowie im orthotopen Nacktmausmodell.

Material und Methoden: Magenkarzinom-Zellen (MKN-45, AGS, NCI-N87) wurden Carboplatin (0–3000 µg/ml), Irinotecan (0–1000 µg/ml), Docetaxel (0–300 µg/ml) sowie dem EGFR1-Antikörper Cetuximab (0–100 µg/ml) und dem EGFR-Tyrosin-Kinase Inhibitor Erlotinib (0–10 µM) ausgesetzt. Proliferation wurde nach 24 h bestimmt. 48 Nacktmäuse mit MKN-45 Tumoren wurden in Kontroll- und 3 Behandlungsgruppen randomisiert: Carboplatin (20 mg/kg, wöchentlich ip.), Cetuximab (1 mg, wöchentlich ip.), Kombination; Gabe für 14 Wochen. Tumorvolumen und Disseminierung wurden bestimmt. Alle Zelllinien wurden auf Rezeptorstatus, Mutationen im K-Ras- sowie im Raf-Gen mittels FACS-Analyse und Sequenzierungs-PCR untersucht.

Ergebnisse: Von den Chemotherapeutika zeigte sich Carboplatin am wirksamsten und inhibierte die Proliferation signifikant (MKN-45: –81%; AGS: –57%; NCI-N87: –67%). Die EGFR1-Inhibitoren Cetuximab und Erlotinib zeigten nur bei MKN-45 Zellen in der höchsten Dosierung eine signifikante Proliferationshemmung (–16% bzw. –17%). Bei den in vitro sensitivsten MKN-45 Zellen war im Nacktmausmodell keine Therapie (Carboplatin, Cetuximab, Kombination) effektiv. Der EGFR1 der MKN-45 Zellen erwies sich als inaktiv. K-Ras war bei AGS mutiert; MKN-45 sowie NCI-N87 zeigten den Wildtyp. Raf-Mutationen wurden nicht gefunden.

Schlussfolgerung: Die Chemotherapeutika hemmen zwar in vitro die Proliferation von humanen Magenkarzinom-Zellen, jedoch zeigte in vivo selbst die wirksamste Substanz (Carboplatin) keinen Effekt. Die Ursache der fehlenden Wirksamkeit der EGFR1-Inhibitoren bei MKN-45-Tumoren scheint ein inaktiver EGF-Rezeptor zu sein.