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Einleitung: Sowohl der Wachstumsfaktor Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I) als auch das Cytokin Interleukin-6 (IL-6) stellen wichtige Mediatoren der VEGF Expression in gastrointestinalen Karzinomen dar. Eine Überexpression dieser Faktoren in Adenokarzinomen des Pankreas konnte mit einer gesteigerten Angiogenese und Metastasierung assoziiert werden. IGF-I und IL-6 können die VEGF Expression, zumindest partiell, über eine Aktivierung der Transkriptionsfaktoren HIF-1α und STAT3 induzieren. Interessanterweise ist für eine Aktivierung beider Transkriptionsfaktoren in Tumorzellen das Chaperone „heat-shock-protein 90“ (Hsp90) essentiell. Wir postulierten nun, dass eine selektive Blockade von Hsp90 die Aktivität von HIF-1α sowie STAT3 in humanen Pankreaskarzinomzellen vermindern und konsekutiv die Angiogenese und das Tumorwachstum und in vivo hemmen würde.

Material und Methoden: Für die experimentellen Untersuchungen wurden humane Pankreaskarzinomzelllinien (HPAF-II, L3.6pl) verwendet. Den Effekt einer Hsp90 Inhibition mit 17-Allylamino Geldanamycin (17-AAG) auf eine IGF-I oder IL-6 vermittelte Aktivierung pro-angiogenetischer Signalwege, inklusive HIF-1α und STAT3, wurde mittels Western Blotting evaluiert. Der Einfluss einer Hsp90 Inhibition auf die konstitutive und induzierbare Sekretion von VEGF-A wurde mittels ELISA bestimmt. Um die Auswirkungen einer Hsp90 Blockade auf das Tumorwachstum in vivo zu untersuchen, wurden L3.6pl Zellen orthotop in das Pankreas von Nacktmäusen implantiert. Die Mäuse wurden entweder mit dem Hsp90 Inhibitor 17-DMAG und/oder Oxaliplatin behandelt. Die Kontrollgruppe erhielt lediglich Vehikel. 28 Tage nach Tumorzellimplantation wurden die Tiere getötet, das Tumorgewebe für immunhistochemische Analysen asserviert und die Anzahl von Leber- sowie Lymphknotenmetastasen ermittelt.

Ergebnisse: In vitro führte 17-AAG zu einer Inhibition der IGF-I induzierten Phosphorylierung von ERK1/2, Akt und STAT3 sowie zu einer direkten Hemmung des IGF-I Rezeptors. Eine Phosphorylierung des „downstream“ Substrates IRS-1 war ebenfalls erheblich vermindert. Eine IL-6 induzierte Aktivierung von STAT3 konnte durch 17-AAG signifikant reduziert werden. Die Expression von HIF-1α (mRNA und nukleares Protein) wurde durch eine Blockade von Hsp90 erheblich vermindert, so dass auch eine Sekretion von VEGF entsprechend vermindert war. In einem orthotopen Tumormodell führte 17-DMAG Monotherapie sowie 17-DMAG+Oxaliplatin zu einer signifikanten Reduktion der finalen Tumorgewichte (P<0.05) verglichen zu Tumoren der Kontroll- und Oxaliplatin-Monotherapie Gruppe. Zudem fanden wir eine deutliche Reduktion der Anzahl makroskopisch evidenter Lymphknoten- und Lebermetastasen in den Gruppen mit 17-DMAG.

Schlussfolgerung: Pankreaskarzinome beinhalten multiple onkogene molekulare Targets, die mittels selektiver Hsp90 Inhibitoren effizient blockiert werden können. Dieses Konzept führte in einem experimentellen Modell des Pankreaskarzinoms zu einer verminderten Aktivierung pro-angiogenetischer Signalwege in vitro und zu einer Reduktion des orthotopen Tumorwachstums in vivo. Der Einsatz von Hsp90 Inhibitoren zur Therapie des Pankreaskarzinoms könnte demnach zu einer besseren Effektivität multimodaler Therapiekonzepte beitragen.