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Einleitung: Das duktale Adenokarzinom des Pankreas hat mit einer lokalen Rezidivhäufigkeit von 80% nach potentiell kurativer Resektion und einem 5 Jahresüberleben unter 5% eine sehr schlechte Prognose. Ursächlich dafür sind Ansprechraten von unter 20% auch auf aggressive adjuvante und palliative Chemotherapiekonzepte. Eine von ABC-Transporterproteinen vermittelte Resistenz gegenüber der zytostatischen Therapie scheint beim Pankreaskarzinom besonders ausgeprägt. Durch das hydrophobische Peptid R121 konnte in in vitro Analysen die Cytotoxität von Chemotherapeutika in multi-drug resistenten Zellen wiederhergestellt werden. Ziel dieser Studie war es die Induktion einer multi-drug resistance (MDR) sowie die Möglichkeiten einer Inhibition durch den Chemosensitizer R121 an einem murinen Tiermodell zu untersuchen.

Material und Methoden: Bei 36 C57bl/6 Mäusen wurde ein Pankreaskarzinom durch orthotope ultraschallgesteuerte Implantation von syngenen Panc 02 Zellen induziert. Jeweils 6 Tiere wurden 7 Tage nach Tumorimplantation mit 5-Fluorouracil (15mg/kg/Tag ip) (Gruppe 1) für 5 Tage, Cisplatin (10mg/kg/Woche ip) 1x wöchentlich (Gruppe 2), Gemcitabine (2,5mg/kg/Woche ip) 1x wöchentlich (Gruppe 3) und dem Peptidchemosensitizer R121 (2,5mg/kg/Tag ip) in Kombination mit 5-FU über 5 Tage (Gruppe 4) behandelt. Als Kontrolle fungierten eine mit NaCL (100µl/Tag, ip) und eine mit R121 behandelte Gruppe von jeweils 6 weiteren Tieren (Gruppe 5 und Gruppe 6). Die Expression der ABC-Transporterproteine P-Glycoprotein, MRP1und MRP3 im Pankreas wurde durch Flowcytometrie analysiert. Tumorgröße und Metastasierung wurden sonographisch und zum Zeitpunkt des Todes bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte mittels Mann-Whitney Rank Sum Test und Kaplan-Meier Überlebensanalyse.

Ergebnisse: Die Expression von P-Glycoprotein, MRP1 und MRP3 war in mit 5-FU, Cisplatin und Gemcitabine behandelten Tieren signifikant höher als in den Kontrollgruppen (Gruppe 5 und 6) (p<0,05). Gruppe 1 (5-FU) zeigte die höchste Expression von MDR assoziierten Proteinen. Mit R121 allein behandelte Tiere (Gruppe 6) wiesen bezüglich der MRP1 und MRP3 Expression signifikant weniger positive Zellen auf als mit 5-FU und Cisplatin behandelte (p<0,05). Die Anzahl der MRP1 und MRP3 positiven Zellen unter Kombinationsbehandlung (Gruppe 4) war signifikant niedriger als in der mit 5-FU behandelten Gruppe 1 (p<0,05). Das mediane Überleben war mit 22 Tagen in Gruppe 4 am längsten, es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zu den anderen Gruppen. Gruppe 1 und 4 wiesen die geringste Tumorgröße (0,3cm³) und Metastasierungsrate auf. Tabelle 1 [Tab. 1].

Schlussfolgerung: Die Behandlung mit 5-FU, Cisplatin und Gemcitabine induziert im murinen Pankreaskarzinom eine vermehrte Expression von MDR-assoziierten Proteinen. Der Peptidchemosensitizer R121 scheint die therapieinduzierte MRP1 und MRP3 Expression zu senken, den klinischen Verlauf jedoch nicht zu beeinflussen.