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Einleitung: Integrine spielen eine zentrale Rolle bei der T Zellaktivierung. Stimulation des T Zellrezeptors führt hierbei unter anderem zu einer Aktivierung des Integrins LFA-1 (CD11a/CD18), welches durch Bindung der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und ICAM-2 eine effektive Zellaktivierung unterstützt. T Zellrezeptor-vermittelte Integrinaktivierung wird durch das "Adhesion and Degranulation promoting Adapter Protein" (ADAP, SLAP-130, Fyb) vermittelt und ist in ADAP-defizienten Mäusen eingeschränkt (Griffiths et al., Science 293(2001)2260). Ziel der vorgestellten Untersuchungen war es, die Bedeutung von ADAP für die Abstoßung allogener Herztransplantate im Mausmodell zu charakterisieren.

Material und Methoden: ADAP-defiziente und Wildtyp (WT)-Mäuse auf dem C57Bl/6 Hintergrund wurden von G. Koretzky, Philadelphia, zur Verfügung gestellt. Herztransplantate von BALB/c Spendern wurden heterotop auf die Aorta und V. cava von ADAP-/- und WT-Empfängern anastomosiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden H/E-gefärbte Gefrierschnitte von Herztransplantaten analysiert. Desweiteren wurde die Anzahl der proliferierenden Zellen in den Transplantaten an Tag 8 nach Transplantation durch Bromo-deoxy-Uridine (BrdU)- Einbau und nachfolgende Immunhistochemische Färbungen untersucht. In vitro wurden CFSE-markierte Zellen aus den mesenterischen und peripheren Lymphknoten von ADAP-defizienten- und WT-Mäusen mit allogenen BALB/c Dendritischen Zellen aktiviert, und die Proliferation mittels Durchflußzytometrie, sowie die Zytokinproduktion mittels des Cytometric Bead Assays (Becton Dickinson) für die Zytokine IL-2, IL-4, IL-5, g-IFN, TNF-alpha untersucht.

Ergebnisse: Während Wildtyp-Kontrollmäuse allogene BALB/c Herztransplantate nach durchschnittlich 10,4 Tagen (n=8) abstießen, war das Transplantatüberleben in ADAP-/- Empfängern auf 25,2 Tage (n=10) verlängert. Histologische und immunhistologische Untersuchungen zeigten an Tag 8 nach Tranplantation in ADAP-defizienten Rezipienten eine im Vergleich zu WT-Rezipienten verringerte Infiltration mononukleärer Zellen. Desgleichen war die Zahl BrdU-positiver proliferierender Zellen in ADAP-/- Empfängern niedriger als in WT-Empfängern. In vitro zeigten ADAP-/- gegenüber WT-Responderzellen eine spätere und geringer ausgeprägte proliferative Antwort. Erste Ergebnisse zeigen, dass sich die Sekretion der Zytokine IL-4, IL-5, g-IFN und TNFalpha nicht unterscheidet, die Produktion von IL-2 in ADAP-/- Responderkulturen signifikant vermindert ist.

Schlussfolgerung: Unserer Ergebnisse zeigen, dass die T Zell-Rezeptor-vermittelte Integrinaktivierung durch das Adhesion and Degranulation promoting Adapter Protein (ADAP) eine wichtige Rolle während alloreaktiver Abstoßungsreaktionen spielt. ADAP könnte daher eine neuartige therapeutische Zielstruktur für das Targeting der Induktionsphase von Abstoßungsreaktionen darstellen.