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Einleitung: In einem murinen Lebermetastasen Modell haben wir untersucht, inwieweit das CXC Chemokin MIP-2 („macrophage inflammatory protein 2“) Angiogenese und Tumorwachstum induziert, und für das verstärkte Metastasenwachstum nach Leberresektion verantwortlich ist.

Material und Methoden: Zur Untersuchung von Angiogenese und Tumorwachstum wurden 1 x 10⁵ CT26.WT Kolonkarzinomzellen in den linken Leberlappen syngener BALB/c Mäuse implantiert und lokal 10nM, 100nM und 1000nM MIP-2 oder PBS (Kontrolle) in die Umgebung des Tumors appliziert (4 Gruppen à n=6 Tiere). In einem zusätzlichen Versuchsansatz wurde zur Beurteilung der Bedeutung von MIP-2 nach Leberresektion vor Implantation der Tumorzellen eine 50%-ige Leberresektion durchgeführt (Phx, n=7). Weitere Tiere mit Leberresektion (n=7) wurden mit dem monoklonalen MIP-2 neutralisierenden Antikörper MAB452 behandelt (Phx+mAB, n=7). Nicht-resezierte und nicht-mAB-behandelte Tiere dienten als Kontrolle (Kon, n=7). Nach 7 Tagen wurden Angiogenese, Proliferation, Tumorwachstum, Apoptose und CXCR-2 Expression mittels in vivo Fluoreszenzmikroskopie, Histologie und Immunhisto-chemie analysiert. Mittelwerte±SEM; Gruppenvergleich mittels ANOVA und post-hoc Test.

Ergebnisse: MIP-2, besonders in einer Dosierung von 100nM und 1000nM, induzierte einen Anstieg (p<0.05) der Kapillardichte der Tumorgefäße sowie eine Vergrößerung der angiogenen Gefäßfront (p<0.05) im Tumorrandgebiet. Während das Tumorvolumen durch die Applikation von MIP-2, besonders durch 100nM, im Vergleich zur Kontrolle signifikant gesteigert wurde, zeigten nur Tiere nach Behandlung mit 1000nM MIP-2 zusätzlich eine vermehrte Zahl apoptotischer Zellen. Die Leberresektion (Phx) führte im Vergleich zu den nicht-resezierten Kontrollen (Kon) zu einem signifikanten Anstieg (p<0.05) der CXCR-2 Expression im Tumor und bewirkte eine deutliche Steigerung (p<0.05) der Angiogenese und des Metastasenwachstums. Durch Neutralisation von MIP-2 mittels MAB452 (Phx+mAB) konnte die CXCR-2 Expression reduziert und die durch die Leberresektion induzierte Akzeleration der Angiogenese und des Tumorwachstums signifikant inhibiert werden (p<0.05). Interessanterweise wurde die Regeneration der Restleber durch die anti-MIP-2 Therapie nicht beeinflußt.

Schlussfolgerung: Anhand unserer Studie konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass das CXC Chemokin MIP-2 Angiogenese und Tumorwachstum von CT26.WT Lebermetastasen induziert und signifikant zum akzelerierten Tumorwachstum von kolorektalen Lebermetastasen nach Leberresektion beiträgt.