gms | German Medical Science

Einleitung: Die körpereigene Immunabwehr gegen Tumorwachstum und Metastasenbildung wird durch humorale oder Zellkontakt-abhängige Mechanismen negativ beeinflusst. Die zytotoxische T-Zell-Reaktion gegen Tumorzellen kann insbesondere durch NKT-Zellen inhibiert werden. Hierbei induziert von NKT-Zellen sezerniertes IL-13 die Produktion von TGF-beta₁, welches durch seine negative immun-modulatorische Aktivität die zytotoxische Kapazität von T-Zellen inhibiert und somit Tumorwachstum indirekt unterstützt.

Material und Methoden: Als Tiermodell wurde eine syngenes Tumormodel in Balb/C Mäusen verwendet. Durch die intravenöse Injektion einer Suspension von CT-26 Kolonkarzinomzellen (100µl, 0.25x10⁶ Zellen) wird die Ausbildung pulmonaler Metastasen induziert. Die zytotoxische Aktivität wurde in einer ex vivo Ko-Kultur von T-Zellen und CT-26 Zellen durch einen Zytotoxizitäts-Assay auf Chemolumineszenzbasis bestimmt. Die Rezeptorexpression (IL-13Rezeptor-alpha₁ und IL-13Rezeptor-alpha₂) wurde durch Western Blot und RT-PCR ermittelt. Zur Bestimmung der Oberflächenantigene und TGF-beta₁ Produktion wurden Zell-Subpopulationen durch FACS-Sorting isoliert und TGF-beta₁ durch ELISA bestimmt.

Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass in vitro die Expression des IL-13Rezeptor-alpha₂ abhängig ist von der gemeinsamen Stimulation von monozytären Zellen durch IL-13 und TNF-alpha und dass die Signaltransduktion des IL-13Rezeptor-alpha₂ durch die Aktivierung des Transkriptionsfaktors AP-1 vermittelt wird. In vivo konnte die Expression des IL-13Rezeptor-alpha₂ mittels eines TNF-Rezeptor-Fusionsproteins (TNF-R-Fc) und die Signaltransduktion mittels AP-1 Decoy Oligonukleotide inhibiert werden. Diese negative Beeinflussung der IL-13Rezeptor-alpha₂ Expression, als auch der Funktion konnte in vivo die pulmonale Metastasierung und das Überleben der Mäuse signifikant verbessern. Dieser klinischen Verbesserung liegt die Wiederherstellung der zytotoxischen Kapazität von CD8⁺ T-Zellen zu Grunde, ein Phänomen welches durch die Suppression des IL-13Rezeptor-alpha₂ erreicht werden konnte. Zusätzlich konnten wir die IL-13Rezeptor-alpha₂ exprimierende Zelle als monocytäre Zelle mit der Antigenausprägung CD11b^high und GR-1^intermediate erstmalig definieren und auch deren Funktion als TGF-beta₁ produzierende Zelle darlegen.

Schlussfolgerung: Erstmalig konnte die zentrale Rolle des IL-13Rezeptor-alpha₂ in der Regulation der körpereigenen Tumorabwehr aufgezeigt werden. Durch die Möglichkeit die Expression und Signaltransduktion dieses Rezeptors zu beeinflussen eröffnet sich eine spezifische Therapiestrategie zur Verhinderung von Metastasenbildung.