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Einleitung: Das idiopathische kongenitale zentrale Hypoventilationsyndrom (CCHS) ist charakterisiert durch eine Alteration des zentralen Atemantriebs mit fehlender Response auf eine Hyperkapnie oder Hypoxie. Bis zu 30 % dieser Patienten prägen auch einen Morbus Hirschsprung (HSCR) aus, woraus sich die Hypothese einer gemeinsamen genetischen Prädisposition ableitet. Während das RET-Protoonkogen als Hauptgen für den Morbus Hirschsprung beschrieben wurde, sind RET-Mutationen bei CCHS-Patienten nur in wenigen Fällen nachzuweisen. In unserer Studie haben wir bei CCHS und Morbus Hirschsprung Patienten eine Sequenzanalyse des PHOX2B-Gens und des RET-Protoonkogens durchgeführt. Ziel ist die Beschreibung einer Genotyp-Phenotyp-Korrelation unter besonderer Berücksichtigung des überlappenden Phänotyps beider Erkrankungen.

Material und Methoden: Mittels direkter Sequenzierung genomischer DNA haben wir die gesamte kodierende Region des PHOX2B-Gens und des RET-Gens einschließlich des funktionellen RET-Promotors bei 35 nicht verwandten Patienten mit einem CCHS und 80 Patienten mit einem isolierten HSCR untersucht. Bei neun CCHS-Patienten (25,7%) lag zusätzlich eine Morbus Hirschsprung vor. Als Kontrollpopulation wurden 130 gesunde Blutspender analysiert.

Ergebnisse: Bei 25 von 35 CCHS-Patienten (71%) konnten wir eine heterozygote PHOX2B-Keimbahnmutation nachweisen. Während bei drei Patienten zwei Deletionen bzw. eine Insertion gefunden wurde, die zu einem Frameshift führen, wurden bei 21 Patienten 9 unterschiedliche Alanin-Triplet-Duplikationen im Exon 3 identifiziert, die eine Insertion von 5 bis 11 Alanin-Resten bedingen. Bei 13 der 25 Mutationsträger konnten wir die Eltern untersuchen. Mit Ausnahme eines familiären CCHS-Falles, handelte es sich um de novo Mutationen. Im Gegensatz dazu war bei keinem der 80 HSCR-Patienten eine PHOX2B-Mutation nachzuweisen. Die Analyse des RET-Potoonkogens ergab eine ähnliche Frequenz von RET-Keimbahnmutationen bei CCHS-Patienten mit einem HSCR im Vergleich zu den Patienten mit einem isolierten HSCR (CCHS/HSCR-Patienten: 2 von 9; 22,2%; HSCR-Patienten: 21 von 80; 26%). Außerdem ist die Frequenz der signifikant mit dem Morbus Hirschsprung assoziierten -5A-Variante des RET-Promotors ebenfalls in der CCHS/HSCR-Population ähnlich der in der isolierten HSCR-Population. Bei den isolierten CCHS-Patienten wurde dagegen nur eine intronische RET-Mutation und eine Allelfrequenz der -5A-Variante wie in der Kontrollpopulation nachgewiesen.

Schlussfolgerung: Diese Studie bestätigt die Bedeutung von PHOX2B-Keimbahnmutationen für die Ätiologie des CCHS. Das kombinierte Auftreten des CCHS mit dem Morbus Hirschsprung lässt sich jedoch durch den Nachweis spezifischer PHOX2B-Mutationen allein nicht erklären. Unsere Ergebnisse zeigen, dass dieser überlappende Phänotyp aus der Kombination von PHOX2B-Mutationen mit RET-Mutationen bzw. spezifischen RET-Haplotypen (überlappender Genotyp) resultiert.