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Die Inzidenz von de novo Tumoren nach Organtransplantationen beträgt bis zu 10% bei allen Patienten, die eine standardisierte Immunsuppression mit Calcineurininhibitoren wie Tacrolimus oder Cyclosporin erhalten. Nach Lebertransplantation auf Grund eines hepatozellulären Karzinoms liegt die Rezidivrate bei über 50%, wenn ein T3 oder T4 Tumor vorgelegen hat. Das Immunsuppressivum Sirolimus besitzt neben der immunsuppressiven eine antiproliferative Wirkung, was unter anderem zur Wachstumshemmung von Tumorzellen führt.

Proliferationsanalysen an humanen HCC Zellen (SK-Hep1, Hep3B und PRF/PLC/5) sollten eine dosisabhängige Hemmung oder Förderung des Wachstums aufzeigen. Apoptosebezogene Proteine wurden mit Western-Blot Analysen bestimmt. Untersuchungen des Zellzyklus und der Apoptoseinduktion erfolgten mit FACS-Analysen.

Wir fanden eine dosisabhängige Wachstumshemmung aller Zelllinien, die nach 3 und 5 Tagen von 16% bei 1ng/ml bis 74% bei 100ng/ml bei Hep3B Zellen reichte. Die Inkubation mit Tacrolimus zeigte eine Wachstumsstimulation bei allen Zelllinien mit einer Spanne von 12% mit 5ng/ml bis 25% mit 100ng/ml. Die Kombination von Sirolimus und Tacrolimus in gleichen Dosen bewirkte eine Wachstumshemmung in einem ähnlichen Ausmaß wie nach Sirolimus alleine. Tacrolimus zeigte keine Wirkung in dieser Kombination. Western Blot Analysen ergaben bei Hep3B Zellen eine Herunterregulation von bcl-2 nach Kombination von Sirolimus und Tacrolimus um das 3-fache. Mit FACS-Analysen beobachteten wir in diesem Ansatz einen Zuwachs der apoptotischen Zellen von 6 auf 16%. Keine Veränderungen fanden sich im Expressionsmuster apoptosebezogener Proteine bei SK-Hep1 Zellen. In den FACS-Analysen hingegen zeigte sich ein G1-Arrest bei SK-Hep1 Zellen von 61 auf 82% bei der Kombination der beiden Substanzen.

Wir folgern, daß Sirolimus neben dem immnusuppressiven Effekt zur Tumorhemmung führen kann. Die klinisch eingesetzte Kombination mit Tacrolimus scheint den tumorhemmenden Effekt nicht aufzuheben, so daß Patienten mit hepatozellulären Karzinomen bezüglich der Rezidivrate profitieren könnten.