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Unter Polyneuropathie (PNP) werden bei Krebserkrankungen die klinischen Folgen von Schädigungen peripherer Nerven zusammengefasst. Symmetrische, distal betonte, sensible Ausfälle bestimmen das typische Bild. Motorische Ausfälle oder Veränderungen des vegetativen Nervensystems sind seltener oder treten sekundär hinzu.

Ursächlich sind generalisierte Nervenstoffwechselstörungen. Am häufigsten werden Polyneuropathien durch Chemotherapie (Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie, CIPN), aber auch durch moderne Biologicals und Immuntherapien (Therapie-induzierte Polyneuropathie, TIPN) verursacht. Selten werden sie paraneoplastisch durch die onkologische Erkrankung selbst oder immunologisch bei hämatologischen Erkrankungen ausgelöst.

Die Inzidenz einer CIPN nach Polychemotherapie beträgt ca. 40% [1].

Chemotherapie-induzierte Polyneuropathien sind sowohl von der Kumulativdosis als auch von der Einzeldosis abhängig.

Kumulativdosen:

• Paclitaxel nach Ø 100–200 mg/m² kumulativ [2]
• Oxaliplatin nach Ø 700–800 mg/m² kumulativ [3]
• Cisplatin nach Ø 300 mg/m² kumulativ [4]
• Vincristin nach Ø 5–6 mg/m² kumulativ [5]
• Bortezomib nach 16 mg/m² kumulativ [6]

Für die Taxane wird beschrieben, dass sich die Beschwerden bei 50% der Behandelten innerhalb von 9 Monaten vollständig zurückbildeten [2]. Bei genauerer Befragung mit Patient-reported Outcomes (PRO) und Quantitativer Sensorischer Testung fand sich bei 67% bis 80% der Patientinnen ein Jahr nach adjuvanter Brustkrebstherapie noch Taubheit [7]. Persistierende Balance-Defizite bestehen teilweise auch noch nach 2 Jahren [8]. 41% klagen noch nach 3 Jahren über Restbeschwerden im Sinne von Langzeitneurotoxizität [2].

Oxaliplatin löst in höheren Kumulativdosen bei 20–50% der Patienten distale Missempfindungen und Taubheit aus, die zu funktionellen Defiziten führen [3]. Fälschlich wurde die Oxaliplatin-induzierte PNP früher als reversibel angesehen, denn bei 10–15% der Patienten werden auch noch nach 2 Jahren klinisch (NCI Skalen) neurotoxische Symptome beschrieben [3], laut PRO sogar bei 60% funktionsbeeinträchtigende Symptome [9]. Nach 7 bis 11 Jahren berichten noch 29% der Patienten über schwere neuropathische Fußsymptome [10]. Nach 18 Monaten bleiben neurophysiologische Abweichungen und Balancedefizite bei 75% der Patienten nachweisbar [11]. Die akuten Kältedysästhesien sind in der Regel innerhalb von Tagen rückläufig. Bei Persistenz können sie jedoch das Arbeiten in Kälte und Greifen kalter Gegenstände erheblich erschweren.

Persistierende Cisplatin-induzierte PNP entwickeln 20% der Behandelten, in Abhängigkeit von der Dosis bis zu 36% [12]. Bei objektivierender Testung zeigen bis zu 80% der Betroffenen nach 2 Jahren noch Cisplatin-induzierte Nervenschäden. Diese Diskrepanz mag auf eine Adaptation der Patienten hinweisen [13].

Unter Vincristin entwickeln in Abhängig von Einzel- und Kumulativdosis 35–45% der Patienten eine führend sensible PNP, typischerweise an den Händen beginnend [5]. Diese kann nach Beendigung der Therapie fortschreiten (sog. Coasting). Die Vincristin-induzierte PNP gilt als weitgehend reversibel. Leichte Symptome bilden sich typischerweise innerhalb von wenigen Monaten zurück. Bei 32% der Patienten persistieren allerdings milde Symptome bis zu 3 Jahre. 14% zeigen noch nach bis zu 9 Jahren deutlich beeinträchtigende Symptome [14]. Betroffene berichten über eine damit einhergehend schlechtere Lebensqualität [15].

Bortezomib wird als der erste Vertreter einer neuen Klasse von Proteasomen-Inhibitoren v.a. beim multiplen Myelom eingesetzt. Unter Bortezomib entwickeln 50% der Behandelten eine schmerzhafte, sensible PNP, 30% mäßige bzw. schwere Neurotoxizität. Eine subjektiv gute Rückbildung berichten 60–85% der Betroffenen innerhalb von 2–3 Monaten nach Therapieende, 25% eine persistierende PNP. Objektive Assessments zeigen im Langzeitverlauf persistierende Beschwerden ohne Besserung nach einem Jahr. Die klinische Besserung ist also möglicherweise nicht Ausdruck der Rückbildung neurologischer Schädigungen [16], [6], [17], [18].

Neuropathie ist unter Thalidomid eine der häufigsten Nebenwirkungen. Die Inzidenz ist 83% [19], abhängig von der täglichen Einzeldosis und vor allem der Behandlungsdauer auch bei niedrigen Dosen [20]. Nach einer Erhaltungstherapie von über einem Jahr entwickeln 75% eine PNP, davon 35% eine schwere Form. Über den Langzeitverlauf gibt es wenige Daten. Bei 90% der Patienten tritt innerhalb von 3–4 Monaten nach Absetzen eine Besserung ein. Andere Verläufe mit langsamer, begrenzter Rückbildung sind beschrieben [21].

Betroffen sind vor allem die langen sensiblen Nervenfasern. Leitsymptome sind deshalb Missempfindungen (Parästhesien) wie Kribbeln und Nadelstiche, teilweise schmerzhaft (Dysästhesien), oder Taubheit. Das Verteilungsmuster der Beschwerden ist typischerweise symmetrisch, handschuh- oder sockenförmig. Die Ausfälle beginnen körperfern in den Finger- bzw. Zehenspitzen und können zur Körpermitte hin fortschreiten.

Typisch für den Verlauf ist das sog. Coasting-Phänomen. Symptome können nach der Beendigung der Tumortherapie zunächst über etwa 3–4 Monate weiter fortschreiten, bevor sie meist wieder abklingen [1], [4].

Bei der klinischen Untersuchung findet man Ausfälle des Berühr- und Vibrationsempfindens sowie des Lagesinns, verbunden mit einem Verlust der Muskeleigenreflexe. Motorische und vegetative Defizite sind seltener, können aber abhängig von der Substanz hinzukommen.

Symptome wie eine sensible Ataxie, Schmerzen und ausgeprägte Taubheit können funktionelle Fähigkeiten und Lebensqualität einschränken und behindern.

Bis heute gibt es keinen verbindlichen Standard zur Untersuchung und Schweregradeinteilung. Ein Goldstandard würde neben der klinischen Untersuchung objektive neurophysiologische Parameter umfassen und subjektive Patienteneinschätzungen (patient reported outcomes, PROs), da Ärzte in der Regel Häufigkeit und Schwere der Neurotoxizität unterschätzen [22], [23].

An klinischen Scores stehen die Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (CTCAE-NCI) [24] und der Total Neuropathy Score (TNS) [22], [25] zur Verfügung.

CTC sind einfach zu erheben, weisen aber Boden- und Deckeneffekte sowie eine mäßige Untersucherübereinstimmung (Reliabilität 46–71%) auf. Durch konsequentes Training ist diese deutlich zu verbessern [26].

Der aufwendigere, validierte TNS ist den CTC überlegen, da er präziser ist, z.B. in der Differenzierung zwischen Grad II und III, eine gute Veränderungsempfindlichkeit im Verlauf und gute Reliabilität aufweist [27]. Vom TNS ist eine klinische Version ohne neurophysiologische Testung verfügbar (TNSc) und eine reduzierte Version (TNSr), die darüber hinaus auf die Erhebung motorischer und vegetativer Symptome sowie der Vibrationsschwelle verzichtet [28].

Ein Vergleich der CTC des NCI mit dem TNS findet sich in Tabelle 1 [Tab. 1].

Bei der neurophysiologischen Untersuchung wird in der Regel die Nervenleitgeschwindigkeit untersucht. Dadurch kann eine PNP bestätigt werden und differentialdiagnostisch z.B. eine inflammatorische PNP ausgeschlossen werden. Veränderungen der Nervenleitgeschwindigkeit treten aber erst relativ spät im klinischen Verlauf auf, so dass die NLG zur Früherkennung oder Verlaufsbeurteilung wenig geeignet ist [4].

Die Quantitative Sensorische Testung (QST) umfasst thermische und mechanische Untersuchungsparameter und erlaubt neben dem Nachweis sensorischer Ausfallerscheinungen (Negativsymptome) auch die Detektion von sensiblen Pluszeichen (z.B. thermische oder mechanische Hyperalgesie) [7]. So kann eine herabgesetzte Kälteschmerzschwelle Hinweis auf die Entwicklung einer schweren Neuropathie bei Oxaliplatin-Patienten sein.

Frühwarnzeichen einer Polyneuropathie ist neben dem Verlust der Muskeleigenreflexe das Nachlassen des Vibrationsempfindens. Deshalb soll die Vibration nach jedem Therapiezyklus mit der Stimmgabel nach Rydel-Seiffer überprüft werden [29].

Zur Erhebung der subjektiven Beschwerden der Betroffenen stehen verschiedene Fragebögen zur Verfügung. Beispielhaft genannt seien der EORTC-QLQ-CIPN20 [30], der FACT/GOG-Ntx in der gynäkologischen Onkologie [31], der auch für motorische Symptome sensitive Patient Neurotoxicity Questionnaire (PNQ) [25], der Rasch-Modell Overall Disability Scale (CIPN-R-ODS) zur Erfassung von Beeinträchtigungen der Aktivitäten und Teilhabe [32] sowie der Neuropathic Pain Scale [33].

Zusammenfassend ist zur weiteren sozialmedizinischen Beurteilung eine differenzierte Erhebung der subjektiven und objektiven Beschwerden erforderlich. Dabei sind resultierende funktionelle Beeinträchtigungen und deren Folgen in Alltag und Beruf festzuhalten. Daraus ergibt sich zwingend die Festlegung eines Schweregrades.

Die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten der CIPN bleiben unbefriedigend. Zur Prävention wurde in der ASCO Guideline von 2014 allen in der Vergangenheit eingesetzten Medikamenten eine ablehnende Empfehlung oder unzureichende Datenlage attestiert. Nicht eingesetzt werden sollten u.a. die noch viel verordneten Vitamine B und E [34].

Hinweise aus Tierversuchen und retrospektive Daten von bipolaren Patienten weisen auf eine mögliche präventive Wirkung von Lithium hin, ohne dass Lithium die Wirkung der Tumortherapie beeinträchtigt. Klinische prospektive Studien stehen aus [35].

Zur Therapie erhielt lediglich Duloxetin, ein Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI, Selective Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor), eine mäßige Empfehlung, zugelassen für die diabetische PNP. Ein Behandlungsversuch mit trizyklischen Antidepressiva, Gabapentin oder einem topischen Gel mit Baclofen, Amitriptyline und Ketamin kann gerechtfertigt sein. Ein therapeutischer Effekt ist allerdings nur bei Plussymptomen, Parästhesien oder Schmerzen zu erwarten [34].

Insbesondere bei den Schweregraden II und III stehen aktive funktionelle Trainingstherapien im Vordergrund. Erfolgreich werden v.a. Gleichgewichtstrainings eingesetzt, im Unterschied zu reinen Kraft- und Ausdauertrainings [36], [37]. Daten liegen zum Sensorimotortraining vor. Subjektiv besonders effektiv ist Walking in Granulat. Außerdem etabliert sind Whole Body Vibration und Tai Chi [38], [39]. Hinzu kommt bei Grad III und IV das gezielte Training von Hilfsmitteln für Beruf und Alltag [29].

Gezeigt wurde, dass sich Gang- und Standsicherheit, Balance und Sturzreflexe deutlich bessern, auch wenn die sensiblen Defizite fortbestehen [40]. Von einem erfolgreichen Training ist die Besserung um einen Schweregrad zu fordern.

Aufgrund des zunehmenden Einsatzes von onkologischen Behandlungsprotokollen mit Medikamenten, die in einem hohem Maße mit dem Risiko einer Polyneuropathie assoziiert sind, ist die CIPN ein wesentlicher Faktor bei der sozialmedizinischen Beurteilung. Die leitliniengerechte Therapie mit CIPN-induzierenden Chemotherapeutika betrifft häufig Tumorstadien, die in der sozialmedizinischen Gesamtbeurteilung ohnehin häufiger mit einer gefährdeten Leistungsfähigkeit einhergehen, z.B. beim Mammakarzinom oder bei kolorektalen Karzinomen. Andererseits möchten Betroffene angesichts der mit diesen Therapien verbesserten Heilungschancen im Erwerbsleben verbleiben oder müssen zu ihrer Existenzabsicherung weiterarbeiten.

Die vorliegenden Fähigkeitseinschränkungen in Hinblick auf die Teilhabe am Erwerbsleben und am gesellschaftlichen Leben müssen deshalb in einer ausführlichen Anamnese, insbesondere unter beruflichen Aspekten erarbeitet werden.

Die sozialmedizinische Beurteilung gründet sich auch in Bezug auf die CIPN auf die wie oben dargestellten diagnostischen Befunde und Einschätzungen. Patienten, bei denen aufgrund der erhobenen Fähigkeits- und Funktionseinschränkungen Probleme bei der beruflichen Reintegration zu erwarten sind, sollten darüber hinaus während einer Rehabilitation eine Arbeitsplatzberatung und ggf. auch eine Arbeitserprobung (medizinisch-berufliche Orientierung) angeboten werden.

Die sozialmedizinische Relevanz einer CIPN ergibt sich für einen bestehenden Beruf aus der konkreten Arbeitsplatzbeschreibung.

Bei hohen Anforderungen an das Tastvermögen ergeben sich unter Umständen schon bei umschriebener Taubheit der Fingerspitzen (CIPN I) relevante Einschränkungen für die letzte Tätigkeit, z.B. bei medizinischem Assistenzpersonal (Venen tasten oder punktieren, instrumentieren) oder bei Berufsmusikern, speziell von Streichinstrumenten. Ebenso können hohe Anforderungen an die Feinmotorik, beispielsweise bei Laborarbeiten oder der Herstellung von Computerchips die Ausübung der bisherigen Tätigkeit einschränken (CIPN II). Bei Bauarbeitern ist das Besteigen von Leitern und Gerüsten von einer überprüften ausreichenden Gang- und Standsicherheit abhängig zu machen (bereits ab CIPN I).

Bürotätigkeiten sind in der Regel mit einer CIPN II möglich, bei einer dritt- gradigen CIPN wird zuvor ein funktionelles Training erforderlich sein. Bei Schreibkräften, die im Akkord arbeiten, lässt sich die Anschlagszahl gut im Rahmen einer Arbeitsplatzerprobung feststellen und trainieren [41].

Die sozialmedizinischen Ergebnisse der Studie von Vogt et al. [40] zeigten, dass zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Rehabilitation lediglich 30% der Patienten mit CIPN gemäß ihrer subjektiven Einschätzung keine Funktionseinschränkungen in ihrem Beruf befürchteten, immerhin 55% der Patienten erwarteten aber mittelgradige bzw. erhebliche Einschränkungen in ihrer weiteren Berufsausübung. Die Mehrzahl dieser Patienten schätzte den zeitlichen Umfang auf einen Anteil zwischen 5 und 50% der Gesamtarbeitszeit, immerhin 31% der Patienten befürchteten während des überwiegenden Anteils der Arbeitszeit CIPN-bedingte Einschränkungen. Durch ein multimodales Therapieprogramm im Rahmen einer Rehabilitation gelang eine signifikante Senkung des Anteils derjenigen Patienten, die Einschränkungen im Beruf befürchteten. So sank bei Entlassung aus der Rehabilitation der Anteil derer, die erhebliche Einschränkungen durch die CIPN im Beruf befürchteten auf unter die Hälfte des Wertes bei Aufnahme.

Die Zahl der CIPN-Patienten, die für den überwiegenden Teil ihrer Arbeitszeit Einschränkungen befürchteten reduzierte sich von 31% auf 11%. Dementsprechend gelang die berufliche Reintegration bei dem ganz überwiegenden Anteil der onkologischen Patienten mit CIPN [40].

Die Beurteilung der Leistungsfähigkeit für den allgemeinen Arbeitsmarkt bei einer persistierenden CIPN erfordert die Beachtung eine Reihe von qualitativen Einschränkungen. Tabelle 2 [Tab. 2] zeigt typische CIPN-bedingte Fähigkeitsstörungen bei beruflichen Tätigkeiten, die zu Leistungseinschränkungen in der sozialmedizinischen Begutachtung führen können.

Defizite der Greif- und Haltefunktion der Hände können für viele Tätigkeiten einschränkend sein. In der Regel ist das Schriftbild bei Handschrift deutlicher eingeschränkt als das Schreiben am PC bzw. PC-Tätigkeit im Allgemeinen.

Die Gang- und Standsicherheit hängt von der zeitlichen Dauer dieser Anforderung ab. Während das Besteigen von Leitern und Gerüsten auch bei geringen Restdefiziten eingeschränkt bleibt, kann Treppensteigen und Gehen auf unebenen Grund für kurze Zeit gut möglich sein, bei längerer Ausübung über Stunden aber mit vermehrter Sturzgefahr einhergehen. Visuelle Kompensationsmöglichkeiten der Gangunsicherheit sind ebenso zu berücksichtigen wie eventuelle neuropathische Schmerzen [42], [41].

Die quantitative Beurteilung ergibt sich aus dem Schweregrad der CIPN.

Für die quantitative Beurteilung gilt in der Regel folgende Einschätzung:

• Grad I und II: Leistungsfähigkeit von mehr als 6 Stunden für den allgemeinen Arbeitsmarkt liegt vor.
• Grad III und IV: Individuelle Entscheidung.

Ein besonderes sozialmedizinisches Problem bei Patienten mit persistierender und schwerwiegender CIPN ist die Beurteilung der Wegefähigkeit bzw. die Fähigkeit zur Benutzung öffentlicher Verkehrsmittel. Ebenso muss ggf. die Fahrtüchtigkeit bzw. das Führen von Maschinen unter dem Aspekt einer CIPN beurteilt werden. Beratung und sozialmedizinische Beurteilung sollen entsprechend den geltenden Grundsätzen erfolgen. Gemäß den Begutachtungsleitlinien zur Kraftfahrereignung ist eine Person, die an neuropathischen Schädigungen leidet, die zu einer relevanten Beeinträchtigung der motorischen Funktionen (KG 4) führen, nicht in der Lage, dem Führen von Kraftfahrzeugen gerecht zu werden (Graduierung des Kraftgrads vgl. Tabelle 3 [Tab. 3]). Dabei ist zu berücksichtigen, ob die erforderlichen Bewegungen in ausreichendem Umfang und mit ausreichender Schnelligkeit durchgeführt werden können und ob zusätzlich sensible Störungen vorliegen, die eine Beeinträchtigung der Koordination (Ataxie, Stereognosie) bedingen. Kompensationsmöglichkeiten sind zu berücksichtigen [43].

Ggf. kann eine Fahrtauglichkeitsprüfung beim TÜV oder der DEKRA erfolgen [41].

Für die Beurteilung der Berufs- und Leistungsfähigkeit sind die als dauerhaft, über einen Zeitraum von 6 Monaten hinausgehenden Fähigkeits- und Funktionseinschränkungen zu beschreiben, sowie ihre Relevanz für die Teilhabe am beruflichen und sozialen Leben.

Schwierig ist häufig die prognostische Einschätzung der Dauer bzw. des Verlaufs einer CIPN.

Bei der prognostischen Einschätzung sind zu berücksichtigen:

• Verabreichte Kumulativdosen
• Coasting-Effekt
• Verlauf seit dem Ende einer neurotoxischen Behandlung
• Verlauf unter rehabilitativer Behandlung
• Etwaige zusätzliche Behinderungen, die eine Kompensation erschweren (z.B. Sehbehinderung)
• Besondere Anforderungen oder Ressourcen des privaten und beruflichen Umfeldes

Keinesfalls sollte die Beurteilung zu früh, beispielsweise während des Coastings oder vor Ausschöpfung ergotherapeutischer Trainingsmöglichkeiten erfolgen.

Bei unklarer Befundlage kommt grundsätzlich eine Arbeitserprobung in Betracht, ggf. unter Einbeziehung des zuständigen Betriebsarztes. Auch die Möglichkeit einer stufenweisen Wiedereingliederung in das Erwerbsleben sollte geprüft werden. Ggf. kommen auch leidensgerechte Umgestaltungen des Arbeitsplatzes bzw. die Möglichkeiten unterstützender Hilfsmittel als Leistungen zur Teilhabe in Frage. Dazu können auch weitergehende Maßnahmen wie Qualifizierungsmaßnahmen oder Umschulungen sinnvoll und erforderlich sein.

Bei der abschließenden Beurteilung der Leistungsfähigkeit ist folgendes zu berücksichtigen:

• Dauerhafte Funktionsstörungen (>6 Mon.) mit Relevanz für die Teilhabe
• Ergebnisse der Arbeitsplatzberatung
• Ergebnisse einer Arbeitsplatzerprobung (soweit möglich)
• Stufenweise Wiedereingliederung, bevorzugt bei unklarer Befundlage
• Eingeschränkte Wegefähigkeit: spezifische Grundsätze
• Eingeschränkte Fahrtüchtigkeit/Führen von Maschinen: idem

Zur Festlegung eines Grades der Behinderung (GdB) bei Polyneuropathie gibt es keine klaren Richtlinien. Gemäß der entsprechenden Anlage zur Versorgungsmedizin-Verordnung soll der GbB in Analogie zu peripheren Nervenschädigungen eingeschätzt werden (Tabelle 4 [Tab. 4]). Bei sensiblen Störungen und Schmerzen können schon leichte Störungen zu Beeinträchtigungen z.B. bei Feinbewegungen führen. Empfindungsstörungen der Finger, insbesondere an Daumen und Zeigefinger können die Gebrauchsfähigkeit der Hand wesentlich beeinträchtigen [44].

Für die Vergabe von Merkzeichen müssen in der Regel erhebliche Beeinträchtigungen vorliegen. Für die häufiger in Frage stehenden Merkzeichen G, aG und B gelten beispielhaft folgende Voraussetzungen [45]:

• Merkzeichen G (Gehbehinderung)
  • Menschen, die nicht ohne erhebliche Schwierigkeiten übliche Strecken im Ortsverkehr (2 km in 30 Min.) zu Fuß zurücklegen können.
  • Gesamt-GdB mindestens 50
• Merkzeichen aG (außergewöhnliche Gehbehinderung)
  • Menschen, die sich nur mit fremder Hilfe oder großer Anstrengung außerhalb des Kfz bewegen können
  • GdB mindestens 80
• Merkzeichen B (Notwendigkeit ständiger Begleitung)
  • Menschen, die bei der Nutzung öffentlicher Verkehrsmittel regelmäßig auf fremde Hilfe angewiesen sind

Insgesamt kann die Feststellung eines GdB und der entsprechend ausgestellte Schwerbehindertenausweis Betroffene unterstützen, im Arbeitsleben zu verbleiben. Wichtige Hilfen sind Kündigungsschutz und eine mögliche Unterstützung durch Integrationsamt und Integrationsfachdienste bei Konflikten oder einer erforderlichen Anpassung des Arbeitsplatzes.

Bei allen Fragen der sozialmedizinischen Begutachtung ist der individuell sehr unterschiedliche Verlauf zu beachten. Die Erstverschlechterung (Coasting) und anschließend meist gute Rückbildung ist abzuwarten. Deshalb sollten Begutachtungen frühestens nach 6 Monaten erfolgen.

Allerdings sind auch lange Verläufe mit bleibenden Teilhabebeeinträchtigungen beschrieben. Diese sind durch eine adäquate Diagnostik, die über das Erfassen der Sensibilitätsdefizite hinausgeht, festzustellen und gehen in den Schweregrad der CIPN ein. In der Regel ist eine Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie mit einem Schweregrad III oder IV von sozialmedizinischer Relevanz. Eine sachgerechte Begutachtung dieser oft unterschätzten Langzeitnebenwirkung kann Betroffenen nach Ausschöpfung der therapeutischen Möglichkeiten wichtige Hilfen und Wege eröffnen.

Die Autorin erklärt, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel hat.