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Einleitung: Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs zeichnen sich vor allem durch ihre Heterogenität aus und erfordern deshalb häufig eine multimodale Therapie. Zur adäquaten Therapieeinschätzung bedarf es prognostischer Biomarker. Ein möglicher prognostischer Marker stellt das Z-DNA-Bindeprotein 1 (ZBP1) dar. ZBP1 kann unter anderem im Rahmen viraler Infektionen aktiviert werden und verschiedene Formen des Zelltods einleiten. Die Aktivierung der Nekroptose, einer gerichteten Nekrose, ist dabei von besonderem Interesse, da Nekroseareale häufig auch in Kopf-Hals-Tumoren auftreten.

Methoden: Wir analysierten die mRNA und Methylierungsdaten und die Methylierung dreier von ZBP1 in N=528 Patient:innen der Kopf-Hals-Tumor-Kohorte des The Cancer Genome Atals (TCGA). Die Kohorte besteht aus Proben primärer Plattenepithelkarzinome und adjazentem Gewebe. Zusätzlich analysierten wir die Einzelzell-RNA-Sequenzierung von ZBP1 in ausgewählten gesunden Geweben. Wir führten eine Immunhistochemie zur Analyse der Proteinexpression in HNSCC-Gewebe durch. In einem PCR-Screening untersuchten wir die ZBP1-Expression ausgewählter HNSCC-Zelllinien.

Ergebnisse: ZBP1 ist in HNSCC signifikant höher exprimiert im Vergleich zu normalem adjazenten Gewebe. ZBP1 ist in HPV-positiven Tumoren signifikant höher exprimiert als in HPV-negativen Tumoren. ZBP1 mRNA Expression in HNSCC korreliert signifikant mit RNA-Seq Signaturen von Macrophagen-, T-Zell- und Neutrophilen-Infiltraten. Im Einklang damit ergab die mRNA Analyse von Einzelzellen eine ZBP1 mRNA Expression in B-Zellen, T-Zellen, Makrophagen und in einzelnen Keratinozyten aus gesunden Geweben. Wir fanden ebenfalls eine sporadische mRNA-Expression von ZBP1 in HNSCC-Zelllinien. Die DNA-Methylierung von ZBP1 ist im Normalgewebe signifikant höher als im Tumorgewebe. Die ZBP1 Promotor-Methylierung korrelierte signifikant invers mit der mRNA-Expression, während die Methylierung des Genkörpers positiv mit der mRNA Expression korrelierte. Wir konnten Proteinexpression von ZBP1 in HNSCC nachweisen. Die ZBP1 mRNA-Expression und DNA-Methylierung ist signifikant mit dem Gesamtüberleben der HNSCC-Patienten assoziiert.

Diskussion: Die vorliegenden Ergebnisse weisen auf eine signifikante Rolle von ZBP1 in der HNSCC-Tumorigenese und Immunbiologie hin, welche in weiteren funktionalen Experimenten entschlüsselt werden sollte.