gms | German Medical Science

Das Pankreaskarzinom gehört zu den malignen Erkrankungen, welche erst in einem fortgeschrittenen und häufig metastasierten Zustand diagnostiziert werden. Hierdurch wird die kurative Therapie bestehend aus chirurgischer Resektion und adjuvanter Chemotherapie erschwert.

Neben der bisherigen adjuvanten Therapie bestehend aus der Kombinationstherapie von Gemcitabin wird seit einigen Jahren das FOLFIRINOX-Schema angewendet.

Unsere Arbeitsgruppe konnte in vorherigen Arbeiten mit der Kombinationstherapie bestehend aus Gemcitabin und GP-2250 synergistische Effekte zeigen, welche in einer Partial Response nach RECIST-Kriterien endeten.

Bei GP-2250, auch bekannt als Misetionamide, handelt es sich um ein Oxathiazinderivat. Misetionamide zeigt sowohl antineoplastische als auch antiproliferative Eigenschaften. Diese beruhen u.a. auf der Hemmung des Glukosestoffwechsels durch Inhibition von Schlüsselenzymen von Zellzyklus und Glykolyse. Zusätzlich werden neben mTOR auch der NFκB (p65) Signalweg runterreguliert. Außerdem zeigt Misetionamide eine gute Verträglichkeit und eine fehlende Ausbildung von Sekundärresistenzen.

Im FOLFIRINOX-Schema wird u.a. Irinotecan verwendet. Eine Studie von Saurav et al. konnte hierbei zeigen, dass Irinotecan den NFκB Signalweg aktiviert, was zur Resistenzbildung führt. Durch die Kombination mit einem Wirkstoff wie Misetionamide, welche den NFκB-Signalweg inhibiert, könnte die Resistenzbildung verhindert und durch Synergismen die Wirksamkeit verbessert werden.

Diese Kombinationstherapie überprüften wir sowohl in vitro als auch in vivo im PDX-Modell.

In vitro wurden zwei Zelllinien des Pankreas-Karzinoms, Bo80 und PancTul, sowohl in der Monotherapie aus Irinotecan sowie in der Kombinationstherapie, bestehend aus Irinotecan und Misetionamide, behandelt. Bei Bo80 handelt es sich dabei um eine primäre Zelllinie, bei PancTul um eine bereits etablierte.

Hierbei zeigte sich insbesondere bei Bo80 ein synergistischer Effekt bei Gabe von höheren Konzentrationen der Wirkstoffe.

Basierend auf diesen Ergebnissen konnten in vivo Versuche im PDX-Modell durchgeführt werden. Auch hier wurde die Monotherapie mit Irinotecan der Kombinationstherapie aus Irinotecan und Misetionamide gegenübergestellt.

Hierzu wurden insgesamt fünf verschiedene Tumore verwendet. So konnte teilweise eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums sowohl in der Mono- als auch in der Kombinationstherapie nachgewiesen werden, ohne jedoch einen signifikanten Unterschied zwischen beiden Therapieformen nachzuweisen.

Problematisch hierbei war die Tatsache, dass die hohen Konzentrationen des Irinotecan, bei welchen in vitro die synergistischen Effekte besonders deutlich waren, im PDX-Modell nicht umsetzbar waren. Diese hohen Konzentrationen gingen mit einer starken Toxizität bei den von uns verwendeten immundefizienten Nacktmäusen einher.

Dieses unterstreicht allerdings den Erfolg und die Bedeutung der Kombination aus Misetionamide und Gemcitabin. Auch aufgrund dieser Erkenntnisse wird diese Kombinationstherapie zurzeit in ersten klinischen Studien der Phase 1 in den USA getestet.