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Parodontitis triggert die Progression der Fettleberhepatitis durch Dysbiose des intestinalen Mikrobioms
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Autoren
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Astrid Devriese
- Klinik für Zahnärztliche Prothetik und Biomaterialien, Zentrum für Implantologie, Universitätsklinikum RWTH, Aachen, Deutschland
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Shahrzad Ghadirzad
- Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Qusay Salih
- Medizinische Klinik I, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Fakultät für Medizin und Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden (TUD), Dresden, Deutschland
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Mohammed Alatter
- Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Renzhi Li
- Medizinische Klinik I, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Fakultät für Medizin und Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden (TUD), Dresden, Deutschland
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Maria Backhaus
- Medizinische Klinik I, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Fakultät für Medizin und Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden (TUD), Dresden, Deutschland
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Madhuri Haque
- Medizinische Klinik I, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Fakultät für Medizin und Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden (TUD), Dresden, Deutschland
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Lu Jiang
- Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Julius Jaeger
- Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Mohamed Ramadan Mohamed
- Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Mona Peltzer
- Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Sara Setlaoui
- Klinik für Zahnärztliche Prothetik und Biomaterialien, Zentrum für Implantologie, Universitätsklinikum RWTH, Aachen, Deutschland
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Theresa Hildegard Wirtz
- Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Maike Rebecca Pollmanns
- Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Ina Bergheim
- Institut für Ernährungswissenschaften, Molekulare Ernährungswissenschaften, Universität Wien (UZA II), Wien, Österreich
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Achim Gronow
- Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig, Deutschland
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Till Strowig
- Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig, Deutschland
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Nikolaus Gaßler
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Jena, Jena, Deutschland
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Julia Wollenhaupt
- Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung (IMCAR), Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Sonja Vondenhoff
- Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung (IMCAR), Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Heidi Noels
- Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung (IMCAR), Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Joachim Jankowski
- Institut für Molekulare Herz-Kreislauf-Forschung (IMCAR), Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Marta Rizk
- Klinik für Kieferorthopädie, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Sihem Brenji
- Klinik für Kieferorthopädie, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Michael Wolf
- Klinik für Kieferorthopädie, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Marek Weiler
- Institut für Experimentelle Molekulare Bildgebung, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Fabian Kiessling
- Institut für Experimentelle Molekulare Bildgebung, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Carolin Victoria Schneider
- Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
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Stefan Wolfart
- Klinik für Zahnärztliche Prothetik und Biomaterialien, Zentrum für Implantologie, Universitätsklinikum RWTH, Aachen, Deutschland
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Taskin Tuna
- Klinik für Zahnärztliche Prothetik und Biomaterialien, Zentrum für Implantologie, Universitätsklinikum RWTH, Aachen, Deutschland
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Kai Markus Schneider
- Medizinische Klinik I, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Fakultät für Medizin und Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden (TUD), Dresden, Deutschland
| Veröffentlicht: | 30. Mai 2025 |
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Gliederung
Text
Hintergrund und Ziele: Parodontitis und metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) gehören zu den weltweit häufigsten Erkrankungen. Die Rolle der intestinalen Mikrobiota in der Entstehung und Progression der MASLD ist mittlerweile experimentell gut dokumentiert; Wirts- und Umweltfaktoren, die eine intestinale Dysbiose induzieren, sind allerdings noch unzureichend verstanden. Neueste Erkenntnisse zeigen, dass das orale- und intestinale Mikrobiom eng miteinander verbunden sind. Diese Verbindung kann bei Parodontitis, einer chronischen Zahnbetterkrankung, welche bis zu 40% der Bevölkerung betrifft, gestört sein. Ziel dieser Arbeit war es, die molekularen und Mikrobiom basierten Mechanismen zu untersuchen, die MASLD und Parodontitis miteinander verbinden.
Methoden: In einem translationalen Ansatz wurden Daten von 500.000 Teilnehmer:innen der UK Biobank, einer prospektiven Lebertransplantationskohorte (LTx), und einem mechanistischen Mausmodell analysiert. Die klinische Untersuchung umfasste die Bewertung der Leberfunktion und des Mundgesundheitsstatus, einschließlich der Bestimmung parodontaler Indizes vor und zu zwei Zeitpunkten nach der Lebertransplantation (LTx), sowie Blutuntersuchungen. Im Mausmodell wurde eine Ligatur induzierte Parodontitis und eine Western-style Diät (WSD) induzierte Fettleberhepatitis ausgelöst. Sowohl orale als auch intestinale Proben wurden histologisch sowie mittels Transkriptom- und Proteomanalysen ausgewertet. Die Mäusekiefer wurden zusätzlich mittels Micro-CT untersucht, während die Leberproben durch FACS (Fluoreszenz-aktivierte Zellsortierung) und weitere bildgebende Verfahren analysiert wurden. Interventionsgruppen umfassten Protonenpumpenhemmer (PPI), Breitbandantibiotika (ABx) und Mikrobiommodulation durch Cohousing.
Ergebnisse: Proband:innen der UK Biobank mit Parodontitis zeigten erhöhte Lebertransaminasen und eine höhere Prävalenz von Leberfibrose im Vergleich zur Kontrollgruppe. Im Mausmodell führte die Ligatur zu einem signifikanten Knochenverlust, hepatischer Steatose, Entzündung und Fibrose, die durch eine intestinale Dysbiose verschärft wurde. Um zu überprüfen, ob dieser Phänotyp durch die Translokation einer dysbiotischen oralen Mikrobiota bei Mäusen mit Parodontitis induziert wird, erfolgte eine Behandlung mittels PPI zur Aufhebung der Säurebarriere des Magens. Dies führte zur Expansion oraler Bakterien im Darm und einer deutlichen Zunahme der Leberfibrose bei Tieren mit Ligatur. Es zeigte sich eine ausgeprägte hepatische Infiltration von IL17A+ Lymphozyten bei Tieren mit Parodontitis. Ebenso zeigten sich bei Proband:innen mit Parodontitis erhöhte IL17-, IL6- und M-CSF-Spiegel. In Mäusen war dieser Leberphänotyp Mikrobiom-abhängig, durch Cohousing übertragbar und durch ABx reversibel.
Schlussfolgerung: Die Ergebnisse identifizieren Parodontitis als wesentlichen Risikofaktor für die Progression einer MASLD. Parodontitis induziert eine dysbiotische Darmmikrobiota, die schließlich zu IL17-getriebener hepatischer Entzündung führte. Ein regelmäßiges Screening und die Behandlung von Parodontitis sollten in der Versorgung von MASLD-Patient:innen priorisiert werden, um die Progression der Lebererkrankung zu verlangsamen.
