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Fragestellung: Ein schwerwiegendes Problem in der Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms ist das Auftreten von Resistenzen gegenüber den verwendeten Medikamenten im Zuge der Anti-Androgen und Chemotherapie. Obwohl der Androgenrezeptor (AR) das Haupttarget der medikamentösen Prostatakrebstherapie ist und Veränderungen der AR-Aktivität bereits mit dem Auftreten von Therapieresistenzen assoziiert ist, sind die genauen zugrundeliegenden Mechanismen noch nicht vollständig geklärt. Neben dem AR konnten wir bereits in Vorstudien auch eine erhöhte Glukokortikoidrezeptor (GR) Expression mit einer Enzalutamid, Abirateron, als auch mit einer Chemotherapie-Resistenz assoziieren. Der Fokus dieser Studien lag aber bis jetzt nur auf epitheliale Prostatatumorzellen. Da Glukokortikoide häufig systemisch als Begleitmedikation im Zuge einer Abirateron, Docetaxel und Cabazitaxel Medikation verwendet werden, ist es unerlässlich, auch deren Auswirkungen auf die stromale GR Expression und Aktivität zu untersuchen und in weiterer Folge einen möglichen Einfluss auf die Tumorprogression abzuklären.

Methodik: Die epitheliale und stromale GR Expression wurde in Gewebeproben von 177 Prostatakrebspatienten evaluiert. Die stromale GR Expression, Lokalisation und Aktivität nach Glukokortikoidbehandlung wurde in immortalisierten und primären Krebs-assoziierten Fibroblasten bestätigt. Mit Hilfe eines Affymetrix Arrays wurden stromale GR-Target Gene nach erfolgter Glukokortikoidbehandlung identifiziert und deren veränderte Expression mit einer qRT-PCR bestätigt. Mit einer Signalweganalyse (KEGG) wurden signifikant regulierte Signalwege identifiziert. Proliferationsversuche mit stromal konditioniertem Medium wurden mit epithelialen Prostatatumorzellen in 2D und 3D durchgeführt. Signifikant erhöhte Chemokine wurden mit Hilfe eines Protein-Arrays im stromalen Medium nach erfolgter Glukokortikoidbehandlung identifiziert. Die Expression und Lokalisierung ausgewählter Target-Gene wurde durch in-situ-Hybridisierung sowohl in Zelllinien als auch in kultiviertem Prostatakrebsgewebe bestätigt.

Ergebnis: Die stromale GR Expression ist im Gegensatz zu einer erniedrigten epithelialen GR Expression im Primärtumor erhöht, und ist auch in Metastasen unverändert stabil. Der GR-Signalweg ist sowohl in immortalisierten als auch in primären Krebs-assoziierten Fibroblasten nach einer Glukokortikoidbehandlung aktiv. Ein Affymetrix-array und eine Pathway Analyse identifizierten den „Chemokine-Signalweg“ und dessen Vertreter (CXCL8, CXCL6, CCL20) nach einer Glukokortikoidbehandlung als signifikant erhöht. Behandlungen von epithelialen Krebszellen durch stromales Glukokortikoid konditioniertes Medium führte zu einer erhöhten Proliferationsrate und einem gesteigerten Sphäroid-Wachstum, in vitro. Eine erhöhte CXCL8, CXCL6, CCL20 Protein Expression wurde mit Hilfe eines Proteinarrays in Glukokortikoid konditioniertem Medium von primären Krebs-assoziierten Fibroblasten bestätigt. Eine erhöhte stroma-spezifische CXCL8 Expression konnte auch durch in-situ Hybridisierungsversuche sowohl in immortalisierten Fibroblasten, als auch in der Gewebekultur nachgewiesen werden.

Schlussfolgerung: Die systemische Glukokortikoid Begleitmedikation führt im Tumorstroma zu einer Aktivierung des GR-Signalweges mit einer einhergehenden erhöhten Expression von löslichen Faktoren, die einen signifikanten Einfluss auf das epitheliale Tumorzellwachstum haben.