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Fragestellung: Ätiologisch unterscheidet man 2 Gruppen von Peniskarzinomen. HPV-induzierte Karzinome entstehen nach einer transformierenden HPV-high risk Genotyp Infektion durch Interaktion der viralen Onkogene E6 und E7 mit Zellzyklusproteinen, was zu einer zellulären Ansammlung des Cyclin-abhängigen Kinaseinhibitors p16ink4a (Überexpression) führt. HPV-negative Karzinome entstehen oft auf dem Boden von Lichen planus und Lichen sclerosus, aber die Pathogenese HPV-negativer Peniskarzinome ist weitgehend unklar. Es werden - in Analogie zu Vulvakarzinomen - TP53 Genmutationen diskutiert. Wir untersuchten TP53 Mutationen in 72 Peniskarzinomen aus einem “low-incidence” Land.

Methodik: DNA wurede aus Formalin-fixierten Peniskarzinomen extrahiert, HPV genotypisiert und die komplette Codingsequenz des TP53 Gens mit der Ion Torrent sequencing platform (Thermo Fisher) und dem TP53 research Ampliseq panel analysiert. Nachweis von HPV-DNA und immunhistochemische Überexpression von p16ink4a identifizierte HPV-induzierte Genese. IRB approval was obtained (20.255 ex08/09).

Ergebnis: Keine Keimbahnmutationen wurden in 42/72 HPV-induzierten und 30/72 HPV negativen Peniskarzinomen identifiziert. Somatische TP53 Mutationen wurden in 3/42 (7%) HPV-induzierter Peniskarzinomen und 22/30 (73%) HPV-negativer Peniskarzinome identifiziert (p=4,52-9 ; fisher exact test). Männer mit TP53 Mutationen waren jünger (mean 62,3 J.) als Patienten mit Wildtyp-Karzinomen (mean 66,3 J.). Im Vergleich zu TP53 mutierten Karzinomen hatten TP53 Wildtyp Karzinompatienten längere erkrankungsfreie Überlebenszeit (5y: 85,71 % vs 61.1%; 10y: 60,0% vs 22,2%). TP53 Mutationen lagen überwiegend in Exons 3 und 7, die DNA-Bindungsdomänen von TP53 kodieren. 27 verschiedene Mutationen wurden detektiert (20 missense; 5 stop-gain, 1 frameshift und 1 splice-site Mutationen). Alle 3 HPV-induzierten Karzinome und 18/22 HPV-negativen Peniskarzinome hatten 1 Mutation; 3/22 hatten 2 Mutationen und 1/22 hatte 3 Mutationen. Die häufigsten Mutationen waren die „gain-of-function Mutationen“ R175H (n=4) und R248Q (n=2) mit onkogenem Potential, das über den einfachen Verlust von TP53 hinausgeht.

Schlussfolgerung: Somatische TP53 Mutations sind wesentlich häufiger in HPV-negativen als in HPV induzierten Peniskarzinomen. TP53 Mutationen können in einer Subgruppe der HPV-negativen Karzinome als Ursache für die Karzinomentstehung verantwortlich sein. Derzeit ist es aber unklar, wie Peniskarzinome ohne TP53 Mutationen entstehen.