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Einleitung: Die Entwicklung von Resistenzen stellt eine erhebliche Einschränkung der Wirksamkeit aktueller Therapieansätze bei Patienten mit metastasiertem Peniskarzinom (PeCa) dar. Aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankung wird der Fortschritt in der Forschung und Behandlung durch den begrenzten Zugang zu Biomaterialien, Tumormodellen und finanziellen Mitteln erschwert. Neue wissenschaftliche Erkenntnisse deuten auf eine mögliche Dysregulation von c-MET und assozierten Signalwege beim PeCa. Unsere zuvor veröffentlichten Untersuchungen an Gewebemikroarrays (TMA) legen nahe, dass c-MET als vielversprechender prognostischer Biomarker und therapeutisches Ziel dienen könnte. Vor diesem Hintergrund untersuchten wir die Wirksamkeit von Tivantinib, einem spezifischen c-MET-Inhibitor, sowie Cabozantinib, einem Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor, in sowohl therapienaiven als auch klinisch relevanten cisplatin- und osimertinib-resistenten PeCa-Zelllinien mit besonderem Fokus auf deren Potenzial in der Zweitlinientherapie.

Methoden: Zur Bewertung der klinischen Anwendbarkeit von Tivantinib und Cabozantinib in der Zweitlinientherapie wurden klonogene Assays, Zellzyklus- und Apoptoseanalysen zur Untersuchung der Zellproliferation und -viabilität durchgeführt. Zusätzlich wurden Chemotaxis-, Migrations- und Sphäroidbildungsassays eingesetzt, um das metastatische Potenzial zu evaluieren. Erste in vivo-Experimente erfolgten an heterotopen, zellbasierten Xenograft-Modellen (CDX) mit therapienaiven PeCa-Zellen unter Cabozantinib-Behandlung.

Ergebnisse: Die Behandlung mit Tivantinib und Cabozantinib führte zu einer Reduktion der Zellviabilität, einer Zellzyklus-Arretierung und einer verstärkten Apoptose. Cabozantinib erwies sich als deutlich wirksamer in allen drei Zelllinien, während Tivantinib in therapienaiven PeCa-Zellen nur begrenzte oder keine Effekte zeigte. Die Motilität wurde nach Cabozantinib-Behandlung in therapienaiven Zellen sowie nach Tivantinib-Behandlung in cisplatin-resistenten Zellen signifikant reduziert. Cabozantinib hemmte die Zellmigration in allen Zelllinien signifikant, während Tivantinib hier keine relevanten Effekte zeigte. Beide Inhibitoren reduzierten die Zellviabilität in 3D-Kulturmodellen. Erste in vivo-Untersuchungen mit heterotopen CDX-Xenograft-Modellen zeigten unter Cabozantinib-Behandlung eine signifikante Tumorvolumenreduktion.

Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse belegen, dass Cabozantinib als ein vielversprechender Kandidat für die Zweitlinientherapie des metastasierten Peniskarzinoms gilt, da es sowohl in vitro als auch in vivo eine signifikante Reduktion der Zellviabilität und des Tumorvolumens bewirkt. Im Vergleich dazu zeigte Tivantinib eine begrenzte Wirksamkeit, was den weiteren Forschungsbedarf zur Optimierung therapeutischer Strategien für diese seltene Tumorentität unterstreicht.