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Einleitung: Plattenepithelkarzinome des Penis (PSCC) sind seltene Tumore, die insbesondere im metastasierten Stadium mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert ist. Ein besseres Verständnis der Tumorbiologie sowie die Identifizierung neuer therapeutischer Ansätze sind wesentliche Ziele der aktuellen Forschung, die jedoch vor allem durch das Fehlen repräsentativer präklinischer Modelle eingeschränkt sind. In dieser Arbeit haben wir aus Patientenmaterial vier stabil wachsende PSCC-Primärkulturen etabliert, diese charakterisiert und zur Identifizierung neuer therapeutischer Targets im PSCC eingesetzt.

Methoden: Aus Patienten-abgeleiteten Gewebeproben wurden Primärzellkulturen etabliert und diese mittels short tandem repeat (STR) profiling und immunzytologischer Färbung (Zytokeratin (CK), Vimentin, p16) charakterisiert. Durch renal-subkapsuläre Implantation der Zelllinien wurden Xenograft-Mausmodelle etabliert, in welchen das Anwachsen und die Progression der Tumore mittels hochauflösender Kleintier-Sonographie über mehrere Mausgenerationen nachbeobachtet wurde. Die hier anwachsenden Tumore wurden ebenfalls mit Immunhistochemie, WES und RNASeq analysiert. Zur Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen wurden qRT-PCR Analysen sowie in-vitro Drug Screenings unter Verwendung der Primärzellkulturen und XTT Assays durchgeführt.

Ergebnisse: Wir konnten vier stabil wachsende Primärzellkulturen etablieren, eine davon stammte von einem HPV-positiven drei von HPV-negativen usual type PSCCs. Alle Zelllinien waren in der Immunzytologie doppel-positiv für CK und Vimentin, p16 war nur in der HPV positiven Zelllinie nachweisbar. Nach renal-subkapsulärer Implantation von drei der vier Zelllinien in immundefizienten Mäusen entwickelten sich solide, sonographisch gut detektierbare Tumore, welche im Verlauf ein stabiles Wachstum zeigten. Nach Passagierung der Tumore in weitere Mausgenerationen zeigten sich eine höhere Anwachsrate sowie ein deutlich akzeleriertes Wachstum. Histologisch weisen diese Tumore eine plattenepitheliale Differenzierung mit einer für Plattenepithelkarzinome typischen immunhistochemischen Markerexpression auf. Die qRT-PCR und in-vitro Drug Screening Experimente identifizierten HDAC-, HSP90- und CDK4/6-Inhibitoren als vielversprechend neue therapeutische Ansatzpunkte.

Schlussfolgerung: Wir konnten erfolgreich stabil wachsende PSCC-Primärkulturen und darauf basierende murine Xenograft-Modell etablieren. Mit Hilfe dieser patientennahen Modelle konnten wir neue potenzielle Therapietargets identifizieren, die nun weiter validiert werden.