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Einleitung: Die Suche nach prädiktiven Biomarkern zur Vorhersage des Therapieansprechens von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mNZK) ist ein aktueller Forschungsschwerpunkt. Ziel der Analyse war die systematische Analyse der Assoziation der PD-L1-Proteinexpression in Metastasen zu somatischen Mutationen.

Methode: FFPE-Gewebe von 54 klarzelligen Nierenzellkarzinommetastasen wurde immunhistochemisch mit einem validierten PD-L1-Antikörper gefärbt. Anschließend erfolgte die Korrelation mit dem Vorhandensein von somatischen Mutationen in den Metastasen (Gen-Panel mit n=33 Kandidatengene).

Zudem erfolgten Untersuchung zur Zytotoxizität von Nivolumab in Air-liquid interface (ALI) patientenabgeleiteten Tumormodelle aus Frischgewebe. Die Modelle wurden für die Zellkulturversuche charakterisiert und dann immunhistochemisch gegen PD L1, CTLA4 und zu Kontrollzwecken gegen CD8 angefärbt. Die Effekte von Nivolumab auf die Zellzytotoxizität wurden fotographisch dokumentiert und mit dem CellTox™ Green Cytotoxicity Assay untersucht.

Ergebnisse: Die Assoziationsanalysen ergaben eine signifikant niedrigere PD-L1-Proteinexpression in den Metastasen bei Nachweis einer VHL-Mutation (p=0,0037; BH-adj. p=0,03). Außerdem zeigte sich eine positive Assoziation für den Nachweis von mTOR-Varianten mit einer hohen PD-L1-Expression auf Proteinebene (p=0,0026; BH adj. p=0,03).

In den funktionellen Zellkulturtests zeigte sich die Intensität der Färbung proportional zur Zelltoxizität. Hierbei zeigte sich für die mit Nivolumab behandelten ALI Tumormodell eine nicht signifikante Reduktion im Cytotoxizität Assay im Vergleich zu den unbehandelten Modellen (median +/- SD 0,73 +/- 0,25 vs. 1 +/- 0,70).

Schlussfolgerung: Die Assoziationsanalysen deuten darauf hin, dass eine kombinierte Behandlung mit mTOR-Inhibitoren und PD-L1-Antikörpern vielversprechend erscheint und könnten auch den in klinischen Studien beobachteten fehlenden Synergismus der TKI-IO-Kombinationsbehandlung beim mNZK erklären. Weitere Untersuchungen an ALI Gewebemodellen mit Kombinationstherapien aus TKI und IO sind erforderlich.