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Einleitung: Die PD-1/PD-L1-Blockade und der c-MET/AXL/VEGFR-Multirezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor Cabozantinib (CBZ) werden derzeit in Kombination zur Erstlinien-Behandlung beim metastasierten Nierenzellkarzinom (NZK) eingesetzt. Die zugrundeliegenden synergistischen oder additiven molekularen Effekte der Dualtherapie sind noch nicht vollständig geklärt. In verschiedenen Tumorentitäten wurde eine mögliche Rolle des c-MET-Signalweges bei der Regulierung der PD-L1-Expression postuliert. Ziel dieser Studie ist die in-vitro Analyse eines möglichen funktionellen Zusammenhangs zwischen c-MET und der PD-L1 als potenzieller tumorintrinsischer Mechanismus der Immunevasion beim NZK, um somit die Behandlungsstrategien zu optimieren.

Material und Methoden: Die Proteinspiegel von c-MET (gesamt und phosphoryliert (P-MET)) und PD-L1 wurden nach HGF-, IFN-γ- und CBZ-Behandlung (c-MET Hemmung) in drei humanen NZK-Zelllinien (786-O, KTCTL-26 und RCC-53) mittels Western Blotting und semiquantitativ analysiert.

Ergebnisse: Der basale PD-L1 Proteinspiegel war in den drei Zelllinien unterschiedlich. 786-O und KTCTL-26 Zellen zeigten eine moderate PD-L1-Expression im Gegensatz zu einer starken Expression in RCC-53. Der funktionelle Zusammenhang zwischen c-MET-Aktivität und PD-L1-Expression wurde nach HGF-Stimulation analysiert. In den Zelllinien 786-O und KTCTL-26 war die Expression von P-MET und PD-L1 HGF-abhängig (dosis- und zeitabhängig). In RCC-53-Zellen stimulierte HGF die P-MET-Expression, jedoch nicht PD-L1. Die pharmakologische Hemmung von c-MET mittels CBZ verändert die basale PD-L1-Expression nicht in allen Zelllinien. Das Medikament verringerte jedoch mäßig die PD-L1-Expression, wenn die Tumorzellen mit HGF stimuliert wurden. In allen Zelllinien erhöhte die Behandlung mit IFN-γ die PD-L1-Expression. In 786-O- und KTCTL-26-Zellen war dies auch mit einer Hochregulierung von P-MET verbunden. Interessanterweise steigerte die HGF/INF-γ-Kostimulation die PD-L1-Expression weiter, die bei Zugabe von CBZ wieder deutlich reduziert wurde, was auf eine Wechselwirkung zwischen den HGF- und IFN-γ-Signalwegen in Nierenzellkarzinom Zellen schließen lässt.

Schlussfolgerung: Wir haben ein in-vitro Modell etabliert, das die Effekte von CBZ auf die PD-L1 Expression und damit eine mögliche Rolle des c-MET-Signalweges bei der Immunevasion im NZK widerspiegelt. Unsere Ergebnisse unterstützen eine mögliche Abhängigkeit der PD-L1-Expression von der HGF/c-MET Aktivität und lassen auf potenziell synergistische Effekte der kombinierten c-Met- und PD-1/PD-L1-Blockade beim metastasiertem NZK schließen. Die Fortführung dieser Analysen unter Einbeziehung von Immunzellen auch in 3D-Modellen wird weitere wichtige Erkenntnisse für die Behandlungsstrategien von Kombinationstherapien aus Immun-Checkpoint-Inhibitoren und CBZ liefern.