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Die Expression des Enfortumab Vedotin Zielproteins Nectin-4 nimmt während der Metastasierung des Urothelkarzinoms stark ab
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N. Klümper
- Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn; Institut für Experimentelle Onkologie, Universitätsklinikum Bonn
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D. Ralser
- Institut für Experimentelle Onkologie, Universitätsklinikum Bonn; Klinik für Gynäkologie und gynäkologische Onkologie, Universitätsklinikum Bonn
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J. Albrecht
- Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn; Institut für Experimentelle Onkologie, Universitätsklinikum Bonn
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J. Ellinger
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- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Erlangen; Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Erlangen
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- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Erlangen; Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Erlangen
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D. Sikic
- Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Erlangen
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W. Weichert
- Institut für Pathologie, Technische Universität München
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F. Erlmeier
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Erlangen; Institut für Pathologie, Technische Universität München
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M. Eckstein
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Erlangen
| Veröffentlicht: | 10. Mai 2022 |
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Gliederung
Text
Einleitung: Mit der Entwicklung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) wurde das Arsenal an wirksamen Therapieoptionen für Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) erweitert. Enfortumab Vedotin (EV), ein ADC, das auf das Oberflächenprotein Nectin-4 abzielt, und das Anti-Trop-2-ADC Sacituzumab Govitecan (SG) wurden aufgrund vielversprechender klinischer Daten bereits von der FDA und EV kürzlich auch von der EMA zugelassen. Aktuell werden diese Medikamente ohne vorherige Evaluation der Tumorexpression der Zielstrukturen Nectin-4 und Trop-2 appliziert, was in der Literatur kritisch diskutiert wird. Bisher gibt es außerdem keinen prädiktiven Biomarker für eine rationale Patientenauswahl. Eine Trop-2 Expression im Tumor war keine Voraussetzung für die Aufnahme in die Phase-2-TROPHY-U-01-Studie. In der Phase-1-EV-101-Studie wiesen die meisten untersuchten Tumorproben (N=147/152; 96,7%) eine starke Nectin-4-Expression auf (mittlerer H-Score 290), was letztlich zu einer Änderung des Studienprotokolls und zum Wegfall der Bewertung der Nectin-4-Expression vor Aufnahme in die folgenden EV-Studien führte. Es ist bekannt, dass sich Primärtumore (PRIM) und deren korrespondierende Fernmetastasen (MET) hinsichtlich der Expression von therapeutisch relevanten Markern wie PD-L1 unterscheiden. Es gibt jedoch noch keine Daten zur Entwicklung der Expression von Nectin-4 und Trop-2 in korrespondierenden PRIM und MET von Patienten mit mUC.
Methode: Um der Frage nachzugehen, ob sich die Expression von ADC-Zielproteinen während der Tumorevolution und der metastatischen Ausbreitung unterscheidet, untersuchten wir erstmalig die Proteinexpression von Nectin-4 und Trop-2 in PRIM und korrespondierenden MET in einer umfangreichen Kohorte von 138 Patienten mit mUC mittels Immunhistochemie (IHC). Die Expression wurde mittels H-Score evaluiert.
Ergebnisse: Trop-2 war sowohl im PRIM als auch in der korrespondierenden MET homogen und stark exprimiert (mittlerer H-Score >285). Nur eine Minderheit von 2,2% der Tumorproben war Trop-2 negativ (neuroendokrin differenzierte Tumoren). Im Gegensatz dazu war die Nectin-4-Expression in PRIM deutlich geringer (mittlerer H-Score =110, Mann Whitney U p<0.0001 (PRIM [Nectin-4 vs Trop2]). 16,8% der PRIM in unser Kohorte waren vollständig Nectin-4-negativ. Bemerkenswert ist, dass die Nectin-4-Expression während der Tumorentwicklung von PRIM zu MET zusätzlich signifikant abnahm (Wilcoxon matched pairs p<0,0001, Mean H-Score [MET] =80), wobei bereits 30,7% der MET keine Nectin-4-Expression mehr aufwiesen.
Schlussfolgerung: Unsere Daten zeigen erstmals, dass die Proteinexpression des EV-Zielproteins Nectin-4 während der Metastasierung des Urothelkarzinoms erheblich abnimmt. Die Trop-2 Expression, Zielprotein von SG, bleibt demgegenüber während der Metastasenbildung unverändert hoch. Die robustere Nectin-4-Expression im Primärtumor unterstützt den Einsatz von EV in früheren Krankheitsstadien, z. B. perioperativ. Es sollte kritisch geprüft werden, ob Patienten mit mUC ohne Nectin-4-Expression in der Metastase (30,7% in unser Kohorte) von EV profitieren.
