gms | German Medical Science

Einleitung: Obwohl die prinzipielle Bedeutung von Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1) als Biomarker für das Prostatakarzinom in klinischen Studien nachgewiesen werden konnte, ist seine Wirkungsweise nach wie vor ungeklärt. Welchen Einfluss hat IGF-1 auf die Integrin-vermittelte Regulation der Adhäsion und Migration? Welche Rolle spielt die durch IGF-1 aktivierte Akt-mTOR-Signalgebung beim Wachstum von Prostatakarzinomzellen?

Methode: Unter Verwendung der androgen-resistenten DU145 und PC3 und der androgen-sensitiven Prostatakarzinomzelllinien LNCaP und VCaP wurde am Zellkulturmodell der Einfluss von IGF-1 auf das Wachstums-, Adhäsions- und Migrationsverhalten (MTT-Test, Adhäsions-Assay, Boyden-Kammertest, Scratch Wound Assay) sowie die Expression von Integrinen und Schlüsselproteinen der nachgeschalteten Signalkaskade (FACScan-Analyse, Western Blot) untersucht. Studien mit funktionsblockierenden Antikörpern, siRNA Knock-down und dem Inhibitor von Focal Adhesion Kinase (FAK), Defactinib, dienten zur Analyse der zugrundeliegenden molekularen Interaktionen.

Ergebnisse: IGF-1 aktivierte das Wachstum von DU145, PC3 und VCaP Zellen. Begleitet von zeitabhängigen Veränderungen der Expression der Integrin-Monomere alpha 3, 5, V und beta 1 erhöhte IGF-1 die Adhäsion und Migration von DU145 und PC3 Zellen. Die Blockade der Integrin-Untereinheiten alpha 3, 5, V und beta 1 veränderte spezifisch das Wachstum sowie das Adhäsions- und Migrationsverhalten. Die IGF-1-Stimulation führte zu einer Aktivierung des Akt-mTOR-Signalwegs. Der Knock-down von Akt hob die Wirkung von IGF-1 auf die Integrin-Monomere alpha 3, 5 und V, die Blockade von FAK die IGF-1-vermittelte mTOR-Signalgebung in DU145 Zellen auf.

Schlussfolgerung: Wachstum und Invasion von Prostatakarzinomzellen werden durch ein fein-abgestimmtes Netzwerk aus IGF-1 vermittelter Integrin-FAK und Akt-mTOR Signalgebung gesteuert, das es bei der Entwicklung zielgerichteter Therapiestrategien zu berücksichtigen gilt.