gms | German Medical Science

62. Jahrestagung der Südwestdeutschen Gesellschaft für Urologie e. V.

Südwestdeutsche Gesellschaft für Urologie e. V.

22.-25.06.2022, Koblenz

Der Einfluss der Resistenz gegen Cisplatin und Osimertinib auf das Metastasierungsverhalten des penilen Plattenepithelkarzinoms

Meeting Abstract

  • K. Slade - Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
  • A. Thomas - Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
  • S. Huck - Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
  • O. Vakhrusheva - Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
  • M. Michaelis - Schule für Biowissenschaften, Universität von Kent, Canterbury, UK
  • J. Cinatl - Institut für Medizinische Virologie, Universitätsklinikum, Goethe-Universität, Frankfurt am Main
  • J. Cinatl - Institut für Medizinische Virologie, Universitätsklinikum, Goethe-Universität, Frankfurt am Main
  • F. Rothweiler - Institut für Medizinische Virologie, Universitätsklinikum, Goethe-Universität, Frankfurt am Main
  • A. Haferkamp - Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
  • E. Jüngel - Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
  • I. Tsaur - Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Südwestdeutsche Gesellschaft für Urologie e.V.. 62. Jahrestagung der Südwestdeutschen Gesellschaft für Urologie e.V.. Koblenz, 22.-25.06.2022. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2022. DocV2.4

doi: 10.3205/22swdgu013, urn:nbn:de:0183-22swdgu0139

Veröffentlicht: 10. Mai 2022

© 2022 Slade et al.
Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). Lizenz-Angaben siehe http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.


Gliederung

Text

Einleitung: Für das metastasierte Peniskarzinom (PeCa) gibt es derzeit keine kurative, erfolgreiche Behandlung und die schnell erworbene Resistenz gegen Chemotherapien verschlechtert die Prognose der Patienten dramatisch. Dennoch ist das Wissen über die genauen Resistenzmuster begrenzt. Wir haben jedoch zeigen können, dass der Zustand der Resistenz durch eine Hochregulierung des mTOR-AKT-Signalwegs gekennzeichnet ist. Diese Studien wurden nun erweitert, um die Auswirkungen der erworbenen Resistenz auf das Metastasierungsverhalten von PeCa Zellen zu untersuchen.

Methode: Die Metastasierungsmechanismen der therapienaiven Zelllinie UKF-PeC3 und ihrer jeweiligen resistenten Sublinien gegen Cisplatin (UKF-PeC3rCIS2) und Osimertinib (UKF-PeC3rOSI2) wurden untersucht. Die Adhäsion an vaskulärem Endothel oder immobilisiertem Kollagen, Fibronektin und Laminin wurde gemessen. Motilität, Migration und Invasion wurden mittels eines modifizierten Boyden-Kammer-Tests analysiert. Integrin-Expressionsprofile wurden mittels Durchflusszytometrie erstellt, gefolgt von Blockade-Studien. Ferner wurde die Auswirkung der medikamentösen Behandlung mit dem AKT-Inhibitor Capivasertib auf PeCa Zellen bestimmt.

Ergebnisse: Die Motilitäts-, Migrations- und Invasionsaktivität war bei resistenten Zelllinien im Vergleich zu therapienaiven Zelllinien signifikant erhöht. Die Behandlung mit Cisplatin und/oder Osimertinib hatte in therapienaiven und -resistenten Zelllinien gleichwertige Auswirkungen auf die Adhäsion an das vaskuläre Endothelium und extrazelluläre Matrixproteine. Resistente Zelllinien waren durch deutliche Unterschiede im Integrin-Expressionsmuster gekennzeichnet, wobei die Expression der Integrine α2, α6, β1 und β4 in resistenten Zelllinien moduliert waren. Die Blockade der modulierten Integrine zeigten jedoch keine Auswirkungen auf die Adhäsion oder die Motilität der Zellen.

Die Behandlung mit Capivasertib reduzierte die Adhäsionsfähigkeit von UKF-PeC3 und UKF-PeC3rCIS2 Zellen signifikant. Zusätzlich wurde die Proliferation unter Behandlung von Capivasertib in allen getesteten Zelllinien signifikant reduziert. Der IC50-Wert für Capivasertib war bei den resistenten Zelllinien UKF-PeC3rCIS2 (0,90 μM) und UKF-PeC3rOSI2 (0,87 μM) im Vergleich zu den therapienaiven Zellen UKF-PeC3 (10,61 μM) signifikant erniedrigt, was eine stärkere Hemmung der Proliferation in resistenten Zellen bestätigt.

Schlussfolgerung: Es wurden Mechanismen identifiziert, die ein aggressives metastatisches Verhalten im Zustand der Resistenz und den Einfluss des mTOR/AKT-Signalwegs unterstreichen. Eine gezielte Beeinflussung von AKT könnte eine Resensibilisierung von behandlungsresistenten PeCa Zellen bewirken. Weitere Studien sind erforderlich, um den potenziellen Nutzen in der klinischen Forschung und der Praxis zu bestätigen.