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Einleitung: Die erworbene Resistenz gegenüber systemischen Therapeutika limitiert Behandlungsfortschritte bei Patienten mit metastasiertem Peniskarzinom (PeCa) erheblich. Da es sich bei PeCa um eine seltene Erkrankung handelt, ist die aktuelle Forschung bezüglich neuer vielversprechender Ansätze zur Überwindung der Resistenz durch Mangel an Biomaterialien, Tumormodellen sowie Finanzierungsmöglichkeiten eingeschränkt. In folgender Studie wurden erfolgreich PeCa-Zelllinien etabliert, die gegen Cisplatin und Osimertinib resistent sind. Darüber hinaus wurden Resistenzmechanismen untersucht und die Wirksamkeit potentieller Medikamente in der Zweitlinienbehandlung getestet.

Methode: Zur Etablierung chemoresistenter adaptierter Sublinien wurde das Wachstum von der therapienaiven UKF-PeC-3-Zelllinie in 2 μg/ml (2000 ng/ml) Cisplatin (UKF-PeC-3rCDDP2000) oder 2 μM Osimertinib (UKF-PeC-3rOSIMER2µM) adaptiert. Tumorzellwachstum, Proliferation, Apoptose, Zellzyklusphasen und regulierende Proteine sowie AKT/mTOR-Signalweg-Proteine wurden in therapienaiven und -resistenten Sublinien mit dem MTT- und BrdU-Assay, Durchflusszytometrie und Western Blot untersucht. Des Weiteren wurden die Auswirkungen der medikamentösen Behandlung mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus auf das PeCa-Wachstum bestimmt.

Ergebnisse: Der IC50-Wert (halbmaximale effektive Dosis) für Cisplatin (5,48 μg/ml vs. 61,76 μg/ml) und Osimertinib (5,04 μM vs. 17,02 μM) war in den resistenten Sublinien im Vergleich zu den behandlungsnaiven Zellen signifikant erhöht, was eine erworbene Resistenz in den Linien UKF-PeC-3rCDDP2000 und UKF-PeC-3rOSIMER2µM bestätigt. Dementsprechend zeigte sich die Auswirkung auf Viabilität und Proliferation in beiden resistenten Zelllinien signifikant erniedrigt. Durchflusszytometrisch konnte eine Modulation der Zellzyklusphasen im Zustand der Resistenz nachgewiesen werden. Weiterhin zeigten Proteinexpressionsprofile ausgewählter Proteine des AKT/mTOR-Signalwegs eine Hochregulierung von pAKT, p4EBP1 und pmTOR in beiden resistenten Sublinien im Vergleich zu therapienaiven Zellen. Das therapeutische Potenzial dieses Signalwegs wurde durch die Wirksamkeitsprüfung von Everolimus weiter untermauert.

Schlussfolgerung: Es wurden Resistenzmuster und -mechanismen identifiziert, die die Beteiligung des AKT/mTOR-Signalwegs unterstreichen und den Weg für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien bei PeCa ebnen. Zielgerichtete Therapien dieses Signalwegs könnten die Wirksamkeit von Therapieschemata verlängern oder eine Re-Sensibilisierung von behandlungsresistenten PeCa-Zellen bewirken.