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Einleitung: Peniskrebs (PeCa) ist ein seltenes, aber aggressives Malignom, das sich durch ein schnelles Tumorwachstum und lymphatische Metastasierung auszeichnet. Während insbesondere das Fehlen von Biomarkern beim Peniskarzinom (PeCa) wesentlichen Behandlungsfortschritten im Wege steht, deutet limitierte Evidenz darauf hin, dass der mTOR/AKT-Signalweg eine interessante Option für die gezielte Behandlung von PeCa darstellen könnte. In der aktuellen Studie zielten wir darauf ab, Schlüsselproteine dieses Signalwegs auf ihren Wert als Gewebetumormarker und potenzielle targets für eine systemische Therapie zu untersuchen.

Material und Methoden: Formalin-fixiertes, paraffin-eingebettetes Tumorgewebe von therapienaiven Patienten mit invasivem PeCa wurde für die Tissue Microarray (TMA)-Analyse verwendet. Immunhistochemische Färbungen wurden durchgeführt, um die Expression der mTOR/AKT-Signalweg-Proteine AKT, pAKT, mTOR, pmTOR, pS6, pPRAS, p4epb1 und pp70S6K zu bestimmen. Die Biomarkerexpression wurde mit klinisch-pathologischen Merkmalen und Überlebensdaten korreliert. Nachfolgend erfolgte die Analyse von selektierten Proteinen in in vitro Studien bei PeCa-Zelllinien. Die statistische Auswertung wurde mit der Software R durchgeführt.

Ergebnisse: Zwischen 1980 und 2018 wurden 76 PeCa Patienten eingeschlossen. Das mittlere Alter betrug 67 Jahre. 22,8% der Tumore waren high-grade Tumore und 25,3% HPV-positiv mit Nachweis der HPV-Typen 16 und 59. Das mediane Follow-up betrug 34,1 Monate. Eine höhere Expression von AKT war signifikant häufiger in hochgradigen Tumoren und war ein unabhängiger Prädiktor für DSS und OS (p=0,045 bzw. p=0,007) in der Kaplan-Meier-Analyse und ein unabhängiger Prädiktor für ein schlechteres OS (HR 3,43; 95% CI, 1,22-9,68; p=0,02) und DSS (HR 7,53; 95% CI, 1,12-50,5; p=0,038) in der multivariaten COX-Regressionsanalyse. Die Behandlung mit dem pan-AKT-Inhibitor Capivasertib induzierte in PeCa-Zelllinien eine signifikante Herunterregulierung sowohl von AKT als auch pAKT sowie eine verminderte Zellviabilität. Eine signifikant reduzierte Chemotaxis wurde für die UKF-PeC4-Zellen nachgewiesen.

Schlussfolgerung: Proteine des mTOR/AKT-Signalweges zeigen Assoziationen mit histologischen und Überlebensparametern bei PeCa-Patienten, wobei AKT der vielversprechendste zu sein scheint. Dies wurde durch zelluläre Experimente untermauert.