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Einleitung: Die Entwicklung von Therapie-Resistenzen stellt in der Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms (CRPC) eine relevante Limitation dar. In in vitro Vorversuchen konnte gezeigt werden, dass es unter der Kombination von Mifepriston, einem Glukokortikoid (GR)-Inhibitor, und Docetaxel zu einer Resensitivierung gegenüber Docetaxel in Docetaxel-resistenten (DR) Zelllinien kommt. Mittels RNA-Sequenzierung wurde das Gen SREBF1 aus dem Cholesterinsignalweg als mögliches Target-Gen identifiziert, welches an dem Mechanismus der Resensitivierung beteiligt zu sein scheint. Ziel der vorliegenden Studie war es, mittels pharmakologischer Inhibition von Schlüsselenzymen der Cholesterinbiosynthese den Einfluss auf das Wachstumsverhalten von DR CRPC-Zellen zu untersuchen.

Material und Methoden: Für die in vitro Versuche wurden die DR CRPC-Zellen PC3-DR, DU145-DR verwendet. Diese wurden für 24-72 Stunden mit Fatostatin [0,625-400 µM], einem SREBF1-Inhibitor, oder Simvastatin [0,25-100 µM], einem Inhibitor der HMGCoA-Reduktase, behandelt. Unbehandelte Zellen dienten als Kontrollen. Untersucht wurden das Tumorzellwachstum, die Verschiebungen in den Zellzyklusphasen sowie die Induktion von Apoptose und Nekrose. Weiterhin wurde auf Proteinebene die Expression und Aktivität zellzyklusregulierender Proteine, sowie relevante Signalproteine des Cholesterinsignalweges analysiert.

Ergebnisse: Eine nahezu halbmaximale Reduktion des Tumorzellwachstums konnte bei einer Konzentration von 6,25 µM für Fatostatin in PC3-DR und DU145-DR beobachtet werden. Für Simvastatin lagen die Konzentrationen bei 6,25 µM in DU145-DR und 0,5µM in PC3-DR. Die Wachstumsinhibition ging mit einem signifikanten Anstieg der Apoptose in den beiden DR-Zelllinien einher. Weiterhin kam es durch die pharmakologische Inhibition mit Fatostatin zu einem Arrest in der G2M-Phase der DR CRPC-Zellen. Simvastatin konnte hingegen einen G0/G1-Phase-Arrest in DU145-DR induzieren. Die Verschiebungen in den Zellzyklusphasen waren mit entsprechenden Veränderungen der zellzyklusregulierenden Proteine assoziiert. Zudem wurden durch Fatostatin und Simvastatin relevante Signalproteine des Cholesterinsignalweges moduliert. So kam es zu einem signifikanten Anstieg der HMG-CoA-Synthase, sowie signifikanter Reduktion der Expression der HMG-CoA-Reduktase, der FASN und SREBF1 unter der Behandlung mit Fato- und Simvastatin.

Schlussfolgerung: Die pharmakologische Inhibition von SREBF1 mit Fatostatin resultierte in einer signifikanten Hemmung des progressiven Wachstums Docetaxel–resistenter CRPC-Zellen. Weiterhin konnte dieser Effekt für Simvastatin, einem klinisch häufig angewandten Cholesterinsenker, beobachtet werden. Aufgrund unserer vorklinischen Daten postulieren wir, dass SREBF1 ein potentielles Target-Gen zur Überwindung der Docetaxelresistenz beim CRPC und die Inhibition der Cholesterinbiosynthese einen möglichen Ansatzpunkt für eine Begleittherapie zur effektiveren Behandlung des Docetaxel-resistenten CRPC im klinischen Alltag darstellen könnte.