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Einleitung: Das Prostatakarzinom (PCa) ist noch immer der häufigste Tumor des Mannes. Die Wirksamkeit der zugelassenen Therapeutika ist durch die Entstehung von Therapieresistenzen zeitlich limitieren. Neue Therapiekonzepte werden daher weiterhin dringend gesucht. Shikonin (SHI) aus der Traditionellen Chinesischen Medizin hat vielversprechende antitumorale Effekte in verschiedenen Tumorentitäten gezeigt. In der vorliegenden Studie wurde erstmalig der Einfluss von SHI auf das Wachstumsverhalten Therapie-sensitiver (parentaler) und Docetaxel-resistenter PCa-Zellen untersucht.

Methode: Parentale und Docetaxel-resistente PCa-Zellen, PC3, DU145, LNCaP und 22Rv1, wurden für 12-72 Stunden mit SHI [0,1-1,5 µM] behandelt. SHI-unbehandelte Zellen dienten als Kontrollen. Evaluiert wurden das Tumorzellwachstum, die Proliferation, die Verteilung in den Zellzyklusphasen sowie die Induktion verschiedener Zelltodarten (Apoptose, Nekrose und Nekroptose). Untersucht wurden zudem der Glutathion (GSH)-Gehalt als Indikator für das Vorhandensein reaktiver Sauerstoffspezies und die metabolische Aktivität der Tumorzellen. Weiterhin wurde die Expression und Aktivität zellzyklus- und zelltodregulierender Proteine analysiert.

Ergebnisse: Die Behandlung mit SHI resultierte zeit- und dosisabhängig in einer signifikanten Inhibition des Wachstums und der Proliferation parentaler und Docetaxel-resistenter PCa-Zellen im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen. Die Wachstums- und Proliferationshemmung war zelltypabhängig mit einem Zellzyklusarrest in der G2/M- oder S-Phase und entsprechenden Veränderungen der Expression und Aktivität zellzyklusregulierender Proteine assoziiert. Die SHI-Gabe der parentalen und Docetaxel-resistenten PCa-Zellen führte weiterhin zum Zelltod, bzw. apoptotischen Effekten. In allen parentalen und Docetaxel-resistenten PCa-Zellen vermochte SHI zudem signifikant eine Nekroptose zu induzieren. Diese ging mit einer Inhibition von Caspase-8 und erhöhter Aktivität von pRIP1 und pRIP3, relevanten Bestandteilen des Nekrosom-Komplexes, einher. Parallel rief SHI eine Reduktion des GSH-Gehalts, einem körpereigenem Antioxidant, hervor, kennzeichnend für einen Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies. Die metabolische Aktivität der PCa-Zellen, hier anaerobe Glykolyse und Atmungskettenaktivität, wurde durch die SHI-Behandlung hingegen nicht beeinflusst.

Schlussfolgerung: SHI vermochte sowohl in parentalen als auch Docetaxel-resistenten PCa-Zellen insbesondere durch die Induktion nekroptotischer Effekte eine signifikante Hemmung des progressiven Wachstumsverhaltens zu induzieren. Aufgrund unserer Daten postulieren wir, dass SHI ein vielversprechendes Additivum in der Therapie fortgeschrittener und Therapie-resistenter PCa darstellen könnte. Weiterführende Studien in vitro und in vivo sind notwendig, um dies zu verifizieren und SHIs antitumorale Wirkung auch unter physiologischen Bedingungen zu validieren.