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Interaktionen der in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) identifizierten genetischen Varianten für Harnblasenkrebs sind bisher wenig untersucht, ebenso wie die Frage der unterschiedlichen Relevanz der Risikovarianten und ihrer Kombinationen bei Rauchern und Nichtrauchern.

Wir untersuchten 2er-, 3er- und 4er-Kombinationen von 12 in GWAS identifizierten genetischen Risikovarianten für Harnblasenkrebs in 2 Studiengruppen aus Dortmund und Nijmegen mit insgesamt 2969 Fällen und 3285 Kontrollen. Die Replikation der besten Kombinationen erfolgte in der kombinierten New England Bladder Cancer Study und Spanish Bladder Cancer Study (2080 Fälle und 2167 Kontrollen). Die jeweils besten Kombinationen in der Gesamtgruppe sowie in Subgruppen von Rauchern und Nichtrauchern wurden über den minimalen P-Wert bestimmt, wenn mindestens 100 Fälle und Kontrollen betroffen waren.

Die stärkste Vier-Varianten-Kombination wurde in Nie-Rauchern erhalten. Die Kombination von rs1014971 [AA] in der Nähe APOBEC3A und CBX6, des SLC14A1 Exon-Polymorphismus rs1058396 [AG, GG]; der UGT1A Intron-Variante rs11892031 [AA] sowie rs8102137 [CC, CT] nahe des CCNE1-Gens resultiert in einem unadjustierten Odds Ratio (OR) von 2,59 (95% KI = 1,93-3,47; P = 1,87 × 10-10), während die ORs der einzelnen Varianten zwischen 1,11 und 1,30 liegen. Die Kombination wurde in der New England Study und der Spanish Bladder Cancer Study (OR = 1,60, 95% KI = 1,10-2,33; P = 0,013) repliziert. Die Vier-Varianten-Kombination ist relativ häufig, mit 25% in nie rauchenden Fällen und 11% in nie rauchenden Kontrollen (gesamte Studiengruppe: 19% Fälle, 14% Kontrollen).

Interaktionen moderater Risikovarianten können zu erheblich höheren Harnblasenkrebsrisiken führen und sind durchaus häufig. Dies gilt insbesondere bei Nie-Rauchern.