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Verbesserte Wirksamkeit von Proteasom-Inhibitoren in der Behandlung des Nierenzellkarzinoms durch die Kombination mit den HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir und Nelfinavir
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Autoren
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Dominik Abt
- Kantonsspital St. Gallen
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Andrej Besse
- Kantonsspital St. Gallen
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Lenka Sedlarikova
- Masaryk University, Brno
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Marianne Kraus
- Kantonsspital St. Gallen
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Jürgen Bader
- Kantonsspital St. Gallen
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Tobias Silzle
- Kantonsspital St. Gallen
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Martina Vodinska
- Masaryk University, Brno
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Ondrej Slaby
- Masaryk University, Brno
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Hans-Peter Schmid
- Kantonsspital St. Gallen
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Daniel S. Engeler
- Kantonsspital St. Gallen
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Christoph Driessen
- Kantonsspital St. Gallen
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Lenka Besse
- Kantonsspital St. Gallen
| Veröffentlicht: | 5. Juni 2018 |
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Gliederung
Text
Ziele: Das Potential des 2nd-generation Proteasom-Inhibitors Carfilzomib und seiner Kombination mit den HIV-Protease Inhibitoren (HIV-PIs) Lopinavir und Nelfinavir zur Verbesserung der Therapie des Nierenzell-Carcinoms (RCC) sollte in vitro untersucht werden.
Material und Methoden: Die Zytotoxizität, Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und Aktivierung der unfolded protein response (UPR) durch Proteasom-Inhibitoren, HIV-PIs und deren Kombination wurden in 3 etablierten Zelllinien und primären Tumorzellen mittels MTS assay, Durchflusszytometrie, quantitativer PCR und Western Blots untersucht. Die Aktivierung des Proteasoms wurde mittels activity based probes labelling (APL) untersucht. Die Untersuchung von Apoptose (annexin V/propidium iodide assay) erfolgte mittels Durchflusszytometrie, die der Aktivität der ATP-binding cassette sub-family B member 1 (ABCB1) mittels MitoTracker® Green FM efflux assay (Thermo Fisher Scientific, MA, USA).
Ergebnisse: Lopinavir und Nelfinavir steigerten den zytotoxischen Effekt von Carfilzomib in allen Zelllinien und primären Tumorzellen signifikant. Als zugrundeliegende Mechanismen dieses stark synergistischen Effekts konnten eine Aktivierung der ABCB 1 Efflux-Pumpe, eine gesteigerte ROS-Produktion und eine Präaktivierung der UPR durch HIV-PIs identifiziert werden. Die Kombinationstherapie führte zu nicht kompensiertem Proteinstress, gesteigerter Aktivierung von pro-apoptotischen Pathways der UPR und signifikant gesteigerter Apoptose.
Fazit: Die Kombination des Proteasom-Inhibitors Carfilzomib mit den HIV-PIs Lopinavir und Nelfinavir hat in vitro in therapeutisch relevanten Dosierungen eine stark synergistische zytotoxische Aktivität gegen das RCC. Dieser Effekt beruht in erster Linie auf einer synergistischen Aktivierung der UPR und einer Modulation der ABCB 1 Efflux-Pumpe durch Lopinavir und Nelfinavir. Diese Resultate legen die Untersuchung einer Kombinationstherapie von 2nd-generation Proteasom-Inhibitoren und HIV-PIs bei Patienten mit metastasiertem RCC im Rahmen einer klinischen Studie nahe.
