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Komplement Wirkung auf das retinale Pigmentepithel: Intrazelluläre Signalverarbeitung der Anaphylatoxin Rezeptoren
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Autoren
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Olaf Strauß
- Universitäts-Augenklinik Charité Berlin
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C. Busch
- Universitäts-Augenklinik Charité Berlin
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C. Huber
- Universitäts-Augenklinik Charité Berlin
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G. Wildner
- Augenklinik der Ludwig-Maximilians Universität München
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C. Skerka
- Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie, Jena
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P. Zipfel
- Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie, Jena
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B. Rohrer
- Medical University of South Carolina, Charleston, USA
| Veröffentlicht: | 16. Juni 2016 |
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Gliederung
Text
Hintergrund: Akkumulation von Komplementproteinen in Drusen und Polymorphismen in Genen für das Komplementsystem, die zur verminderten inhibitorischen Kontrolle des alternativen Aktivierungsweges führen, deuten auf eine Beteiligung des Komplementsystems an der AMD. Trotz dieser Erkenntnisse ist die Signalwirkung der Anaphylatoxin-Rezeptoren am retinalen Pigmentepithel (RPE) nicht untersucht.
Methoden: Intrazelluläre Signalverarbeitung der Anaphylatoxin Rezeptoren wurde mittels Ca2+-Imaging, Kinase-Aktvierung durch Phosphorylierung, Transkriptionsfaktor-Aktivität und Sekretionsassay an ARPE-19 Zellen untersucht.
Ergebnisse: Stimulation der ARPE-19 Zellen durch entweder C3a oder C5a führt zur Erhöhung des freien zytosolischen freien Ca2+. Dabei sind die C5a-evozierten Ca2+-Anstiege etwas doppelt so hoch. Ferner zeigt vor allem die C5a-Stimulation zur Aktivierung von Akt und PI3-Kinase. Weiter Down-Stream werden die Transkriptionsfaktoren Foxo1 und FoxP3 aktiviert. Bei gleichzeitiger Wirkung von C3a und C5a wird nicht das Ca2+-Signal über das Level des C5a erhöht, jedoch der Aktvierungsgrad von Akt vermindert. Bei gleichzeitiger Wirkung von C3a und C5a wird die Aktivierung von FoxP3 nicht weiter verstärkt jedoch die von Foxo1. Dadurch kommt es nur durch die kombinierte Stimulation von C3a und C5a zu einer veränderten Sekretion von IL-8 und VEGF-A.
Schlussfolgerungen: Die Stimulation der beiden Anaphylatoxin-Rezeptoren führt zu synergistisch angelegten intrazellulären Signalwegen, die zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren führen, wobei einer der beiden, FoxP3, bisher als spezifisch T-Zellen galt. Wir spekulieren, dass die Komplement-abhängige Stimulation des RPE einer Änderung des funktionellen Phänotyps des RPE bei AMD führt.
