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TSPAN12 – Ein endothelzell-spezifisches Target zur Modulation pathologischer Angiogenese
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Autoren
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Felicitas Bucher
- Department of Cell and Molecular Biolgie, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA
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Z. Ding
- Shanghai Institute for Advanced Immunological Studies, ShanghaiTech University, Shanghai, China
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E. Aguilar
- Department of Cell and Molecular Biolgie, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA
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J. Xie
- Department of Cell and Molecular Biolgie, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA
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H. Zhang
- Department of Cell and Molecular Biolgie, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA
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M. Rosenfeld
- Department of Cell and Molecular Biolgie, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA
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S. Aguilar
- Department of Cell and Molecular Biolgie, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA
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R. Lerner
- Department of Cell and Molecular Biolgie, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA; Shanghai Institute for Advanced Immunological Studies, ShanghaiTech University, Shanghai, China
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K. Yea
- Department of Cell and Molecular Biolgie, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA; Shanghai Institute for Advanced Immunological Studies, ShanghaiTech University, Shanghai, China
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M. Friedlander
- Department of Cell and Molecular Biolgie, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA
| Veröffentlicht: | 16. Juni 2016 |
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Gliederung
Text
Hintergrund: VEGF Inhibitoren repräsentieren den aktuellen Goldstandard in der Therapie neovaskulärer Netzhauterkrankungen. Potentielle Langzeit-Nebenwirkungen sowie Therapie-Versager machen jedoch die Entwicklung komplementärer Behandlungsansätze notwendig. Tetraspanin12 (TSPAN12) ist ein endothelspezifisches Transmembranprotein, welches eine wichtige Rolle in der retinalen Gefäßentwicklung einnimmt. In dieser Studie untersuchen wir die Bedeutung und das therapeutische Potential von TSPAN12 zur Behandlung prä- und intraretinaler Gefäßproliferationen im Maus-Modell der Sauerstoff-induzierten Retinopathie (OIR) und VLDLR-/- Modell.
Methoden: Die endogene Expression von TSPAN12 und b-Catenin im OIR Modell wurde mittels qPCR und Western Blot Analysen untersucht. Ein humaner monoklonaler Antikörper gegen die große Extrazellulärdomäne von TSPAN12 (anti-TSPAN12 Ak) wurde durch Screenen humaner Antikörper-Bibliotheken entwickelt. Der anti-TSPAN12 Ak wurde im OIR- und VLDLR -/- Modell intravitreal injiziert. Im OIR Modell diente die Größe der avaskulären und neovaskulären Fläche am postnatalen Tag 17 (P17) als Read-out. Im VLDLR-/- Modell wurde die Anzahl intraretinaler Neovaskularisationen an P22 quantifiziert. qPCR und Western Blot Analysen von Endothelzellen und Netzhautgeweben nach anti-TSPAN12 Ak Behandlung dienten zum Nachweis veränderter Genexpression.
Ergebnisse: Retinale TSPAN12 und b-Catenin Level wurden im OIR Model an P13, 24 Stunden nach Beginn retinaler Hypoxie, signifikant hochreguliert (1,5 fold%, N=4, p=0.01). Intravitreale Injektion des anti-TSPAN12 Ak an OIR P12 führte zu einer signifikanten Minderung der avaskulären (28%) und neovaskulären (33%) Fläche (N=14, p<0.05). Im VLDLR Modell sank die Anzahl intraretinaler Neovaskularisationen ebenfalls signifikant nach anti-TSPAN12 Ak Behandlung (36%, N=23, p<0.05). Genexpressions-Analysen nach anti-TSPAN12 Ak Behandlung zeigten eine deutliche Minderung von b-Catenin Leveln in vitro (80%, p<0.05) und in vivo (50%, N=6, p<0.05) ohne Veränderungen von VEGF-Expressions-Leveln.
Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass der TSPAN12/b-Catenin Signalweg bei der Entwicklung pathologischer Gefäßveränderungen aktiviert wird. Während b-Catenin ubiquitär exprimiert wird, ist TSPAN12 spezifisch in vaskulären Endothelzellen vorhanden. Eine gezielte Antikörpervermittelte Inhibition des TSPAN12/b-Catenin Signalweges besitzt damit Potential als nebenwirkungsarme und VEGF-komplementäre Interventionsmöglichkeit zur Behandlung vasoproliferativer Netzhautveränderungen.
