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Präklinische Evidenz für den Einsatz des Anti-Trop-2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Sacituzumab govitecan beim zerebral mCRPC
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Autoren
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Max Johannes Niemann
- Abteilung für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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Richard Weiten
- Abteilung für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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E. Below
- Institut für Experimentelle Onkologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland; Abteilung für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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L. L. Friker
- Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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D. J. Ralser
- Abteilung für Gynäkologie und gynäkologische Onkologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland; Institut für Experimentelle Onkologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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M. Toma
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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G. Kristiansen
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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O. Hahn
- Abteilung für Urologie, Universitätsklinikum Göttingen, Göttingen, Deutschland
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S. Zechel
- Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Göttingen, Göttingen, Deutschland
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Viktor Grünwald
- Klinik für Innere Medizin (Tumorforschung) und Klinik für Urologie, Interdisziplinäre Genitourinäre Onkologie im Westdeutschen Krebszentrum, Universitätsklinikum Essen, Essen, Deutschland
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T. Bald
- Institut für Experimentelle Onkologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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J. Siewert
- Institut für Experimentelle Onkologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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T. Pietsch
- Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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Manuel Ritter
- Abteilung für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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M. Hölzel
- Institut für Experimentelle Onkologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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M. Eckstein
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen, Deutschland
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A. Alajati
- Abteilung für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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Philipp Krausewitz
- Abteilung für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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Niklas Klümper
- Abteilung für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland; Institut für Experimentelle Onkologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
| Veröffentlicht: | 26. März 2024 |
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Gliederung
Text
Einleitung und Ziele: Die Überlebensraten bei kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) haben sich aufgrund neuer Therapieoptionen deutlich verbessert. Für Patienten mit CRPC und Hirnmetastasen, die mit einer ungünstigen Prognose assoziiert sind, gibt es jedoch nach wie vor begrenzte therapeutische Möglichkeiten. Daher ist es dringend erforderlich, neue therapeutische Möglichkeiten zu identifizieren: Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) sind eine neue onkologische Medikamentenklasse, die eine vielversprechende Aktivität gegenüber Hirnmetastasen gezeigt haben (z.B. Her2-positives Mammakarzinom, TUXEDO-1 Trial, NCT04752059). Unser Ziel war es, die Expression von ADC-Zielmolekülen, insbesondere Trop-2 und NECTIN-4, bei zerebral metastasiertem CRPC (mCRPC) zu untersuchen.
Material und Methoden: Die immunhistochemische Färbung von Trop-2 und NECTIN-4 mit Auswertung des semiquantitativen H-Scores (Range 0–300) wurde bei CRPC-Hirnmetastasen durchgeführt (n=31). Darüber hinaus untersuchten wir die Trop-2-Proteinexpression in Prostatakrebszelllinien und deren Ansprechen auf das Anti-Trop-2-ADC Sacituzumab govitecan (SG) in vitro. Im CRISPR-Cas9 Knockout und viralen Überexpressionsmodell analysierten wir nach SG Gabe die Trop-2 abhängige Zellviabilität im Crystal violet assay.
Ergebnisse: Unsere Analyse ergab, dass n=27/31 CRPC-Hirnmetastasen eine mäßige bis starke (H-Score ≥100) Trop-2-Expression aufwiesen [medianer H-Score 220 (IQR 180–280)], während NECTIN-4 in allen zerebralen CRPC-Metastasen fehlte. Die Trop-2-Färbung einer CRPC-Hirnmetastase zeigt die erwartete membranöse Expression von Trop-2 in den CRPC-Tumorzellen, während das umgebende Hirngewebe keine Trop-2-Expression aufweist (siehe Abbildung 1 [Abb. 1]). Auf mechanistischer Ebene konnten wir zeigen, dass die Wirksamkeit von SG von der Trop-2-Expression in vitro abhängt. Die Überexpression von Trop-2 in Trop-2-negativen PC-3-Zellen führte zu einer Sensibilisierung für SG, während ein CRISPR-Cas9-vermittelter Trop-2 Knockout in Trop-2-positiven DU-145 Zellen zu einer Resistenz gegen SG führte.
Schlussfolgerung: Die starke Expression von Trop-2 in zerebralen Metastasen sowie unsere präklinischen proof of concept Ergebnisse sprechen für die Wirksamkeit von SG bei der Behandlung von zerebralem mCRPC.
