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AR-V3 – Mythos einer Androgenrezeptor-Splice-Variante
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Christof Bernemann
- Klinik für Urologie und Kinderurologie – Universitätsklinikum Münster, Münster, Deutschland
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V. Humberg
- Klinik für Urologie und Kinderurologie – Universitätsklinikum Münster, Münster, Deutschland
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J. Vieler
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Kathrin Schlack
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Martin Bögemann
- Klinik für Urologie und Kinderurologie – Universitätsklinikum Münster, Münster, Deutschland
| Veröffentlicht: | 26. März 2024 |
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Gliederung
Text
Einleitung: Konstitutiv aktive Androgenrezeptor-Splice-Varianten (AR-Vs) bewirken eine hormon-unabhängige Aktivierung des AR-Signalwegs und stellen einen möglichen Mechanismus für eine Resistenz gegenüber antihormonellen Therapien (ARTA) dar, da allen die Ligandenbindungsdomäne und somit der Angriffspunkt der ARTA fehlt. Neben AR-V7 sind zahlreiche weitere Varianten beschrieben, z.B. AR-V3. Die Besonderheit von AR-V3 liegt in ihrer – im Gegensatz zu sämtlichen anderen AR-Vs – verkürzten DNA-Bindungsdomäne. Die konstitutive Aktivität von AR-V3 wird jedoch kontrovers diskutiert. Ziel der Studie war eine eingehende, molekulare Analyse der Aktivität von AR-V3 im Prostatakarzinom.
Methoden: Der kodierende Bereich von AR-V3 wurde entsprechen der derzeit gültigen human genome sequence synthetisiert und für Überexpressionsversuche verwendet. Die Analyse der Aktivität von AR-FL (AR full length) und AR-V3 nach Überexpression erfolgte mittels Luciferase-Assays. Genomische DNA aus Patientenproben und Zelllinien wurde auf die Sequenz von AR-V3 untersucht. Protein-Vorhersagen wurden mit AlphaFold 2 durchgeführt.
Ergebnisse: Sequenzanalysen in Zelllinien und Patientenproben zeigen, dass AR-V3 ein vorzeitiges Stoppcodon besitzt, welches in der ursprünglich beschriebenen Sequenz in 22Rv1-Zellen fehlt. Dieses vorzeitige Stoppcodon findet sich in sämtlichen analysierten Proben. Das Fehlen des Stoppcodons bewirkt ein verkürztes Protein (AR-V3’), welches zu einem deutlich veränderten AR-V3’ Protein führt. Interessanterweise jedoch zeigen weder AR-V3 noch AR-V3’ konstitutive Aktivität.
Schlussfolgerungen: Sämtliche bislang beschriebenen Studien zu AR-V3 beruhen auf einem artifiziellen System aus 22Rv1-Zellen, welche für ein deutlich längeres, strukturell verändertes AR-V3 Protein kodieren, als jenes, welches in der Normalbevölkerung vorhanden ist.
Der Resistenzmechanismus durch konstitutive Aktivität von AR-V3 ebenso wie AR-V3’ muss in Frage gestellt werden. Unsere Ergebnisse verdeutlichen die Notwendigkeit einer Vielzahl von Validierungsschritten vor Übertragbarkeit von in vitro Ergebnissen in klinische Anwendungen.
