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Das Anti-TROP-2 Antikö̈rper-Wirkstoff-Konjugat Sacituzumab govitecan wirkt prä̈klinisch bei papillä̈ren Nierenzellkarzinomen
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Autoren
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Carolina Kessler
- Universitätsklinikum Köln, Abteilung für Urologie, Köln, Deutschland
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Pia Paffenholz
- Universitätsklinikum Köln, Abteilung für Urologie, Köln, Deutschland
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Y. Tolkach
- Universitätsklinikum Köln, Institut für Pathologie, Köln, Deutschland
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M. Eckstein
- Universitätsklinikum Erlangen, Institut für Pathologie, Erlangen, Deutschland
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Tim Nestler
- Bundeswehrkrankenhaus Koblenz, Abteilung für Urologie, Koblenz, Deutschland
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L. Sperber
- Universitätsklinikum Köln, Abteilung für Urologie, Köln, Deutschland
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F. Linden
- STRATIFYER Molekularpathologisches Institut GmbH, Köln, Deutschland
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R. Wirtz
- STRATIFYER Molekularpathologisches Institut GmbH, Köln, Deutschland
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Philipp Krausewitz
- Universitätsklinikum Bonn, Abteilung für Urologie und Kinderurologie, Bonn, Deutschland
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Niklas Klümper
- Universitätsklinikum Bonn, Institut für Experimentelle Onkologie, Bonn, Deutschland; Universitätsklinikum Bonn, Abteilung für Urologie und Kinderurologie, Bonn, Deutschland
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Axel Heidenreich
- Universitätsklinikum Köln, Abteilung für Urologie, Köln, Deutschland
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M. von Brandenstein
- Universitätsklinikum Köln, Abteilung für Urologie, Köln, Deutschland
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R. Weiten
- Universitätsklinikum Köln, Abteilung für Urologie, Köln, Deutschland; Universitätsklinikum Bonn, Abteilung für Urologie und Kinderurologie, Bonn, Deutschland
| Veröffentlicht: | 26. März 2024 |
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Gliederung
Text
Einleitung: Für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinom (non-ccRCC) gibt es trotz Behandlungsfortschritten nur begrenzte systemische Behandlungsoptionen. Neue innovative Therapieansätze sind dringend erforderlich. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) sind eine vielversprechende Medikamentengruppe, die bereits klinische Wirksamkeit bei metastasierten soliden Tumoren (IMMU-132-01) gezeigt haben. Ziel dieser Studie war die Expressionsanalyse des TROP-2 ADC-Zielmoleküls in non-ccRCC sowie Machbarkeitsanalysen, um die Aktivität des Anti-TROP-2 ADC Sacituzumab Govitecan (SG) in vitro zu untersuchen.
Methoden: Das mRNA-Expressionsniveau von TROP-2 wurde mittels quantitativer Echtzeit-PCR (qRT-PCR) bestimmt. In Serumproben von Patienten mit lokalisiertem RCC (n=88), unterteilt in klarzelliges (ccRCC; n=44), papilläres (pRCC; n=22) und chromophobes RCC (chRCC, n=22), sowie benignen Tumoren (n=8) und gesunden Kontrollen (n=17)), wurde mittels ELISA der TROP-2 Spiegel analysiert. In einer retrospektiven Kohorte wurde eine immunhistochemische Färbung (IHC) von TROP-2 mit Bewertung des H-Scores (Range: 0–300) durchgeführt. Mittels Western Blots und FACS-Analysen wurde die TROP-2 Expression in RCC-Zelllinien (ACHN, A-498, 769-P, 786-O und Caki-1) bestimmt und anschließend das Ansprechen auf SG in vitro untersucht.
Ergebnisse: Signifikant erhöhte TROP-2 mRNA Expression wurde in Patienten mit pRCC, im Vergleich zu den ccRCC, chRCC und benignen Tumoren, analysiert (p<0,0001). Zusätzlich konnte eine deutliche Erhöhung von TROP-2 in den Serumproben von Patienten mit einem non-ccRCC im Vergleich zu der gesunden Kontrollgruppe sowie gutartigen Tumoren beobachtet werden (p<0,01). Die IHC ergab, dass die Mehrheit der Patienten mit pRCC eine moderate bis starke TROP-2 Expression [n=20/22 mit H-Score ≥100, medianer H-Score 265 (IQR 202,5–290)] aufwiesen. Im Gegensatz dazu zeigten Patienten mit ccRCC [n=44, medianer H-Score 5 (IQR 0–80)] und chRCC [n=22, medianer H-Score 29,5 (IQR 9,25–92,5)] keine oder eine nur schwache TROP-2 Färbung (p<0,0001). In vitro konnte gezeigt werden, dass SG das Zellwachstum in den TROP-2 exprimierenden Zellen (Caki-1) hemmt, während TROP-2 negative Zellen (769-P) resistent gegen SG waren (p<0,01).
Schlussfolgerung: Die signifikante Expression von TROP-2 im pRCC mit den vorklinischen in vitro Ergebnissen weisen auf die Wirksamkeit von SG bei Patienten mit metastasierendem pRCC hin.
