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Die intrinsischen molekularen Subtypen des Urothelkarzinoms bleiben während der Metastasierung stabil
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Alexander Cox
- Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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Niklas Klümper
- Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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Johannes Stein
- Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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Danijel Sikic
- Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen, Deutschland
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- Klinik für Urologie, St. Josef-Krankenhaus und Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland
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- Klinik für Urologie, Marien Hospital Herne, Ruhr-Universität Bochum, Herne, Deutschland
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- Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Mannheim, Mannheim, Deutschland
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Ralph M. Wirtz
- STRATIFYER Molecular Pathology, Köln, Deutschland
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Bernd Wullich
- Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen, Deutschland
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Manuel Ritter
- Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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Michael Hölzel
- Institut für Experimentelle Onkologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
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Kristina Schwamborn
- Institut für Pathologie, Technische Universität München, München, Deutschland
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Thomas Horn
- Klinik für Urologie, Technische Universität München, München, Deutschland
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Jürgen E. Gschwend
- Klinik für Urologie, Technische Universität München, München, Deutschland
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Arndt Hartmann
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen, Deutschland
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Wilko Weichert
- Institut für Pathologie, Technische Universität München, München, Deutschland
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Franziska Erlmeier
- Institut für Pathologie, Technische Universität München, München, Deutschland
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Markus Eckstein
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen, Deutschland
| Veröffentlicht: | 28. März 2023 |
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Gliederung
Text
Einleitung: Bei der stetigen Erweiterung der Therapieoptionen des metastasierten Urothelkarzinoms (mUC) in Richtung einer individualisierten Präzisionsonkologie könnten die molekularen Subtypen des UC (luminal, basal/squamös, neuroendokrin) eine entscheidende Rolle spielen. Wir untersuchten in einer UC-Kohorte mit gematchtem Primärtumor (PRIM) und syn- oder metachroner Fernmetastasierung (MET) die bisher ungeklärte Frage, ob der molekulare Subtyp während der Metastasierung stabil bleibt.
Methode: Wir verwendeten ein IHC-Marker-Panel (basal: CD44, CK5, CK14; luminal: CK20, FOXA1, GATA3, UPKII; neuroendokrin: CD56/NCAM1, Synaptophysin, Chromogranin) zur Differenzierung proteinbasierter Subtypen in 292 Proben (n=154 Patienten). Für 138 Patienten lagen übereinstimmende PRIM- und MET-Paare vor. Die Stabilität der UC-Protein-Subtypen sowie das histomorphologische Muster während der Metastasierung wurden bewertet. Zur Untersuchung der Transkriptom-basierten Konsens-Subtypen führten wir bei 20 zufällig ausgewählten, gematchten Paaren eine mRNA-Sequenzierung durch. Um eine „luminale Maskierung“ von Stroma-reichen Tumoren durch die desmoplastische Stromakomponente zu verifizieren, erstellten wir einen „luminal-ness score“ (Expression von KRT20, GATA3, PPARG, KRT7, FOXA1, UPK3A, UPK2, UPK1A) und korrelierten ihn mit dem Stromagehalt in Stroma-reichen, Luminal-papillären (LumP) und Luminal-instabilen (LumU) Tumoren.
Ergebnisse: Die proteinbasierten Subtypen blieben während der metastatischen Evolution sehr stabil (Übereinstimmung 94%). 5 basale (4%) und 4 luminale (3%) PRIM wechselten ihren Subtyp zu luminal bzw. basal. Die Stabilität der Zelllinie konnte auch innerhalb der histomorphologischen Klassifikation bestätigt werden (Stabilitätsrate 94%). Neuroendokrine Tumoren blieben sowohl auf Proteinsubtyp als auch auf morphologischer Ebene zu 100% stabil. Im Gegensatz dazu war die Stabilität der RNA-Konsensus-Subtypen mit 45% geringer. Die Konkordanz zwischen Konsensus- und proteinbasierten Subtypen betrug 100% (basal), 57% (luminal) und 50% (neuroendokrin). Bei LumP-, LumU- und Stroma-reichen Tumoren wurde die höchste Instabilität während der Metastasierung beobachtet. Interessanterweise fanden wir eine negative Korrelation zwischen dem luminalen Differenzierungsscore und dem desmoplastischen Stromagehalt, was auf eine intrinsisch luminale Differenzierung von Stroma-reichen Tumoren hindeutet, die durch eine stromarelevante Genexpression verschleiert zu werden scheint.
Schlussfolgerung: Insbesondere protein-, aber auch transkriptombasierte UC-Subtypen können bei syn- oder metachroner Metastasierung stabil vorhergesagt werden. Diese Erkenntnis erweitert unser biologisches Verständnis der UC-Metastasierung und könnte Einfluss auf künftige, nach Subtypen-stratifizierte klinische Studien haben.
