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Einleitung: Enfortumab-Vedotin (EV) ist seit 2022 als palliative Drittlinientherapie beim Urothelkarzinom zugelassen. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) entfaltet seine Wirkung, indem es das zytotoxische Monomethyl-Auristatin E über Antikörperbindung des Tumoroberflächenproteins NECTIN-4 in die Tumorzelle einschleust. Wir konnten vor kurzem in multizentrischer Kohorte zeigen, dass die Wirksamkeit dieser zielgerichteten Therapie von der membranären NECTIN-4 Expression abhängig ist. Eine longitudinale Untersuchung der NECTIN-4-Expression wurde bisher noch nicht durchgeführt. Wir konnten in unserer EV-behandelten Kohorte N=3 Patienten identifizieren, bei denen serielle Tumorproben unter EV-Therapie vorhanden waren.

Methode: Die membranäre NECTIN-4-Expression wurde mittels H-Score quantifiziert. Es erfolgte die Differenzierung der in (i) negativ (H-Score 0–14), (ii) schwach (H-Score 15–99), (iii) mittel (H-Score 100–199) und (iv) stark (H-Score 200–300).

Ergebnisse: Fall #1: Die erste Verlaufsbildgebung unter EV ergab ein gemischtes Therapieansprechen mit solitärem ossären Oligoprogress. Die Aufarbeitung der vor EV Therapieinitiierung biopsierten ossären Metastase zeigte eine negative membranäre NECTIN-4-Expression (H-Score 0), während der Primärtumor eine mittlere Expression aufwies (H-Score 100). Eine ossäre Salvage-Radiatio wurde eingeleitet, wobei EV fortgesetzt wurde. Dies führte zu einer fortwährenden Krankheitskontrolle von über 15 Monaten. Fall #2: Vor EV-Therapie zeigte eine Lymphknotenmetastase starke membranäre NECTIN-4-Expression (H-Score 240). Unter EV konnte Krankheitskontrolle für 5 Monate erreicht werden. Nach sekundärem Progress ergab die Biopsie einer progredienten Metastase eine massive Abnahme der Expression (H-Score 10). Aufgrund gleichzeitig starker Positivität für TROP-2 (H-Score 300) wurde eine Therapie mit dem Anti-TROP-2 ADC Sacituzumab-Govitecan (SG) begonnen, wodurch partielle Remission erreicht wurde. Fall #3: Der Primärtumor zeigte eine fehlende membranäre NECTIN-4-Expression (H-Score 0). Nach primärem Progress unter EV erfolgte eine Biopsie einer progredienten Metastase, hier zeigte sich weiterhin eine negative Expression (H-Score 5). Bei starker Positivität für TROP-2 (H-Score 300) erfolgte die Einleitung von SG, worunter partielle Remission erreicht wurde.

Schlussfolgerung: Die longitudinale Untersuchung der membranären NECTIN-4-Expression liefert erste Hinweise auf potenzielle primäre und sekundäre Resistenzmechanismen gegenüber EV. Unsere Fallserie unterstreicht, dass die Untersuchung der tumoralen NECTIN-4-Expression einen Surrogatmarker für das Therapieansprechen auf EV liefert. Ob die Restriktion der membranären NECTIN-4 Expression einen potenziellen Mechanismus der primären oder erworbenen EV-Resistenz darstellt müssen weitere mechanistische und prospektive klinische Untersuchungen klären.