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Einleitung: Für die adjuvante Immuncheckpoint-Inhibition beim Nierenzellkarzinom (RCC) mit dem anti-PD-1-Inhibitor Pembrolizumab konnte erstmalig ein Vorteil im krankheitsfreien Überleben nach Nephrektomie gezeigt werden (KEYNOTE-564). Es gilt nun, Subgruppen zu identifizieren die im Besonderen von dieser Therapie profitieren könnten. Der Nachweis des hypermethylierten SHOX2-Gens (mSHOX2) in zirkulierender zellfreier DNA (ccfDNA) ist in verschiedenen Tumoren ein etablierter und hochsensitiver Surrogatparameter für das Vorhandensein von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA). Wir hypothetisieren, dass der postoperative Nachweis von mSHOX2 eine Hochrisikogruppe von Patienten mit RCC identifiziert.

Methode: Wir führten eine prospektive, monozentrische Beobachtungsstudie mit N=45 RCC-Patienten durch, die zwischen 2013 und 2015 eingeschlossen wurden. Die Blutentnahme erfolgte im Mittel 4,3 Tage (Range 2–7) nach Nephrektomie. Die SHOX2 ccfDNA-Methylierung wurde mittels methylierungsspezifischer Realtime-PCR im Plasma gemessen. Anhand des bereits validierten Cutoffs von 0,25% mSHOX2 erfolgte eine Einteilung in postoperativ mSHOX2-positive und negative Patienten als Surrogat für den Nachweis von ctDNA. Die Studienkohorte wurde im Median für 46 Monate (Range 1,3–94,6) nachbeobachtet und die klinischen Endpunkte metastasenfreies (MFS), krebsspezifisches (CSS) und Gesamtüberleben (OS) erhoben. Synchron metastasierte RCC wurden für die MFS-Analyse nicht miteinbezogen, sodass hier 38 Patienten beobachtet wurden

Ergebnisse: 17 Patienten (37,8%) wurden als mSHOX2-positiv, 28 Patienten (62,2%) als mSHOX2-negativ definiert. mSHOX2-Positivität postoperativ war mit einem signifikant verkürztem MFS, OS und CSS (alle Logrank p<0,01) assoziiert. Das relative Risiko für die metachrone Metastasierung nach Nierentumoroperation war für Patienten mit mSHOX2-Nachweis ca. 7-fach erhöht (Hazard Ratio 7.1, 95% Konfidenzintervall 1,36–36,6; 38% bzw. 5/13 der mSHOX2-positiven vs. 8% bzw. 2/25 der mSHOX2-negativen Fälle)

Schlussfolgerung: Die postoperative Messung von mSHOX2 als Surrogat für ctDNA ist ein vielversprechender Biomarker zur Identifizierung von Patienten mit hohem Risiko für eine metachrone Metastasierung nach Nierentumoroperation. Wir hypothetisieren, dass mSHOX2-positive Patienten besonders von einer adjuvanten Immuntherapie profitieren, dies muss jedoch in weiteren Studien untersucht werden.