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Die molekulare und epigenetische Funktion des Signalmoleküls CD24 in Keimzelltumoren und dessen therapeutischer Angriff über Antikörper und NK-CAR-Zellen
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Autoren
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Margaretha Skowron
- Department of Urology, Urological Research Laboratory, Translational UroOncology, Medical Faculty and University Hospital Düsseldorf, Heinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
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Teresa Becker
- Department of Urology, Urological Research Laboratory, Translational UroOncology, Medical Faculty and University Hospital Düsseldorf, Heinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
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Lukas Kurz
- Department of Urology, Urological Research Laboratory, Translational UroOncology, Medical Faculty and University Hospital Düsseldorf, Heinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
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Sina Jostes
- Department of Oncological Science, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Hess Center for Science and Medicine, New York, USA
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Felix Bremmer
- Institute of Pathology, University Medical Center Göttingen, Göttingen, Germany
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Florian Fronhoffs
- Institute of Pathology, University Hospital Bonn, Bonn, Germany
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Kai Funke
- Department of Developmental Pathology, Institute of Pathology, University Hospital Bonn, Bonn, Germany
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Gamal Wakileh
- Department of Urology, University Hospital Ulm, Ulm, Germany
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Melanie Müller
- Department of Urology, Urological Research Laboratory, Translational UroOncology, Medical Faculty and University Hospital Düsseldorf, Heinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
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Aaron Burmeister
- Department of Urology, Urological Research Laboratory, Translational UroOncology, Medical Faculty and University Hospital Düsseldorf, Heinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
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Thomas Lenz
- Molecular Proteomics Laboratory, Heinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
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Anja Stefanski
- Molecular Proteomics Laboratory, Heinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
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Kai Stühler
- Molecular Proteomics Laboratory, Heinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
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Patrick Petzsch
- Genomics & Transcriptomics Lab, Heinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
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Karl Köhrer
- Genomics & Transcriptomics Lab, Heinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
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Peter Altevogt
- Skin Cancer Unit, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany
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Peter Albers
- Department of Urology, Medical Faculty and University Hospital Düsseldorf, Heinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
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Glen Kristiansen
- Institute of Pathology, University Hospital Bonn, Bonn, Germany
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Hubert Schorle
- Department of Developmental Pathology, Institute of Pathology, University Hospital Bonn, Bonn, Germany
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Daniel Nettersheim
- Department of Urology, Urological Research Laboratory, Translational UroOncology, Medical Faculty and University Hospital Düsseldorf, Heinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
| Veröffentlicht: | 1. März 2022 |
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Gliederung
Text
Einleitung: Das Membranprotein CD24 übernimmt vielseitige Aufgaben in Tumorzellen, wie die Regulation von Adhäsion, Metastasierung und Invasion. CD24 konnte in urologischen Malignitäten (Hoden-, Prostata-, Blasen-, Nierenkarzinom) sowie vielen weiteren Tumortypen nachgewiesen werden. Die molekulare Funktion von CD24 und dessen Eignung als Therapieziel ist in Keimzelltumoren (KZT) jedoch nahezu unerforscht.
Methoden: Die molekulare Funktion von CD24 wurde in KZT-Zelllinien mittels modernen „next generation“-Methoden, wie Massenspektrometrie (MS), Co-Immunopräzipitation-MS und RNA-Sequenzierung untersucht und mittels qRT-PCR, Chromatin-Immunopräzipitation und Western Blot validiert. An durch CRISPR/Cas9-generierten CD24-defizienten Zellen wurden funktionelle Untersuchungen durchgeführt. Abschließend wurde die Eignung von CD24 als Therapieziel untersucht. Dabei wurde CD24 durch Antikörper blockiert und der Einfluss auf eine Cisplatin-basierte Therapie vermessen sowie NK-CAR-Zellen der dritten Generation gegen CD24 getestet.
Ergebnisse: Die CD24-Expression konnte hoch-spezifisch in Embryonalkarzinom (EK)-Zellen und -Geweben nachgewiesen werden (>90% Positivität).
Unsere funktionellen Untersuchungen zeigten, dass CD24 ein Schlüsselfaktor der ektodermalen Differenzierung ist und Keimzellprogramme bzw. die mesodermale Differenzierung unterdrückt. Die CD24-Expression wird dabei direkt durch den Pluripotenzfaktor SOX2 sowie durch epigenetische Mechanismen (Histon-Acetylierung, DNA-Methylierung) reguliert. Ein 3D-Kulturmodell zeigte, dass auch Zellen des Mikromilieus, wie Fibroblasten, Endothel- und Immunzellen Einfluss auf die CD24-Expression nehmen.
Eine Antikörper-basierte CD24-Blockade erhöhte die Sensitivität gegenüber Cisplatin in EK-Zelllinien (inkl. Cisplatin-resistenter Subklone) deutlich. CD24-NK-CAR-Zellen reduzierten die Viabilität von CD24+-Zellen signifikant, während kein Effekt in CD24--Zellen gemessen werden konnte.
Schlussfolgerung: CD24 ist ein neuer Schlüsselfaktor der EK-Entwicklung und -Differenzierung. CD24 unterdrückt dabei die Keimzellprogramme und wird selber durch den Pluripotenzfaktor SOX2 sowie epigenetische Mechanismen reguliert. Unsere Daten zeigen zudem, dass CD24 ein neues therapeutisches Ziel bei (Cisplatin-resistenten) EKs darstellt, welches im Rahmen einer Cisplatin-Re-Sensitivierungstherapie oder einer NK-CAR-Zellen-basierten Immuntherapie zum Einsatz kommen könnte.
Diese Studie wurde 2021 in Molecular Oncology publiziert (PMID: 34293822).
