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Die Interaktion von Keimzelltumoren mit dem umgebenden Mikromilieu beeinflusst deren Cisplatin-Sensitivität und verändert das Immunzellmilieu
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Veröffentlicht: | 1. März 2022 |
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Einleitung: Die Interaktion zwischen Keimzelltumor-Zellen (KZT) und Zellen des Tumor-Mikromilieus (TM), wie z.B. Fibroblasten, Endothel- und Immunzellen, kann einen bedeutenden Einfluss auf die Tumor- sowie Cisplatin-Resistenzentwicklung haben. In dieser Studie sollen die aus dem TM sekretierten Faktoren identifiziert werden, die einen Einfluss auf die Cisplatin-Sensitivität und das Wachstumsverhalten von KZT-Zellen nehmen könnten. Vice versa soll der Einfluss der aus den KZT-Zellen sekretierten Faktoren auf die TM–Zellen näher untersucht werden. Hierbei soll die Wirkung der KZT auf den Polarisierungsstatus der Makrophagen untersucht werden, welcher für eine proinflammatorische/-tumorale Umgebung verantwortlich ist.
Methoden: Konditioniertes Medium (KM) wurde aus den KZT-Zelllinien TCam-2 (Seminom), 2102EP (Embryonalkarzinom), JAR (Chorionkarzinom), und GCT-72 (Dottersacktumor), sowie aus TM-Zelllinien (HUVEC, Endothelzellen; MPAF, HVHF2, Fibroblasten; THP-1-M2, M2- Makrophagen; Jurkat, T-Lymphozyten) entnommen. Mittels Massenspektrometrie wurden die sekretierten Faktoren jedes Zelltyps identifiziert. Der Einfluss des KM der TM-Zellen auf die Cisplatin-Sensitivität und Migrationsfähigkeit der KZT-Zelllinien wurde mittels XTTZellviabilitäts- und Migrations-Assays analysiert. Durch qRT-PCR Analysen entsprechender Markergene wurde der Einfluss des KZT-KM auf die Polarisierung von M0-Makrophagen untersucht.
Ergebnisse: Besonders die Kultivierung von KZT-Zellen in KM von Endothelzellen und Fibroblasten führte zu einer verminderten Cisplatin-Sensitivität und einem erhöhten Migrationspotential in KZTZellen. Massenspektrometrisch konnten die aus Endothelzellen und Fibroblasten sekretierten Proteine ANG, CTGF, CYR61, FST und IGFBP3 identifiziert werden, welche als putative Effektoren der Cisplatin-Sensitivitätsverminderung oder Veränderung im Migrationsverhalten in Frage kommen. Die Kultivierung von M0-Makrophagen in KZT-KM führte zu einer erhöhten Expression von Genen, die spezifisch für eine Polarisierung in M1- (IL1B und CXCL10, pro-inflammatorisch) und/oder M2-Makrophagen (CD206 und CD163, pro-tumoral).
Schlussfolgerung: Die Interaktion von KZT-Zellen mit ihrem Mikromilieu, insbesondere mit Endothelzellen und Fibroblasten, kann das Ansprechen auf eine Cisplatin-Therapie negativ beeinflussen und die Migrationsrate erhöhen. Ebenso können die KZT-Zellen, durch Einfluss auf die MakrophagenPolarisierung, das Immun-Mikromilieu verändern (pro-inflammatorisch/- tumoral).
Abbildung 1 [Abb. 1]