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Die Untersuchungen zum Einfluss des Tumor-Mikromilieus auf Keimzelltumoren entschlüsseln neue bona fide Faktoren der Cisplatin-Resistenz
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Autoren
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Margaretha Skowron
- Klinik für Urologie, Urologisches Forschungslabor, Translationale UroOnkologie, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
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Katharina Eul
- Klinik für Urologie, Urologisches Forschungslabor, Translationale UroOnkologie, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
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Gillian F. Ludwig
- Klinik für Urologie, Urologisches Forschungslabor, Translationale UroOnkologie, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
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Gamal Wakileh
- Klinik für Urologie, Urologisches Forschungslabor, Translationale UroOnkologie, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland; Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie und Kinderurologie, Ulm, Deutschland
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Alexa Stephan
- Klinik für Urologie, Urologisches Forschungslabor, Translationale UroOnkologie, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
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Christian Söhngen
- Klinik für Urologie, Urologisches Forschungslabor, Translationale UroOnkologie, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
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Arthur Bister
- Klinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf-Hals-Chirurgie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
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Katharina Raba
- Institut für Transplantationsdiagnostik und Zelltherapeutika (ITZ), Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
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Patrick Petzsch
- Genomics and Transcriptomics Laboratory, Biologisch-Medizinisches Forschungszentrum (BMFZ), Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
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Gereon Poschmann
- Molecular Proteomics Laboratory, Biologisch-Medizinisches Forschungszentrum (BMFZ), Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
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Kai Stühler
- Molecular Proteomics Laboratory, Biologisch-Medizinisches Forschungszentrum (BMFZ), Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
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Karl Köhrer
- Genomics and Transcriptomics Laboratory, Biologisch-Medizinisches Forschungszentrum (BMFZ), Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
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Peter Albers
- Klinik für Urologie, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
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Daniel Nettersheim
- Klinik für Urologie, Urologisches Forschungslabor, Translationale UroOnkologie, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland
| Veröffentlicht: | 1. März 2022 |
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Gliederung
Text
Einleitung: Die Zusammensetzung der Tumor-Mikromilieus (TM), bestehend aus der extrazellulären Matrix (EZM), Fibroblasten, Endothel- und Immunzellen, kann die Effizienz der konventionellen Chemotherapie beeinflussen. Auch das Ansprechen auf eine Immuntherapie wird durch die dynamischen Interaktionen zwischen Tumorzellen und Immunmodulatoren innerhalb der TM positiv beeinflusst. Diese Studie untersuchte den Einfluss der TME auf das Transkriptom von Keimzelltumoren (KZT) zur Identifikation neuer Faktoren, die an der Cisplatin-Resistenz beteiligt sind.
Methode: Der Einfluss von EZM-Komponenten auf KZT wurde mittels Zellmigrations-Assays untersucht. Massenspektrometrische Analysen identifizierten die aus TM und KZT sekretierten Faktoren. Fluoreszierende KZT- und TM-Zellen wurden in 3D co-kultiviert, anschließend durchflusszytometrisch sortiert und das Transkriptom mittels RNA-Sequenzierung analysiert.
Ergebnisse: Sekretom-Analysen aus Fibroblasten und Endothelzellen verdeutlichten, dass Proteine, die für die Zell-Zell-Adhäsion, Integrin-Bindung und der EZM-Organisation relevant sind, sekretiert werden. Die Co-Kultur von KZT- mit TM-Zellen erhöhte in KZT die Expression von Genen, die für die Migration, EZM-Struktur und Zytokin-Antwort maßgeblich sind. Die Korrelation der Sekretom- und Transkiptom-Daten zeigte, dass die Induktion von Matrix-Metalloproteasen (MMP) und des TNF-Signalwegs in KZT von besonderem Interesse sein könnte. Umgekehrt, wurden in TM-Zellen durch die Co-Kultur mit KZT vorwiegend Gene hochreguliert, die für die Zelladhäsion und EZM-Bildung relevant sind. Dies deutet auf eine Aktivierung von Stromazellen hin, welche wiederum EZM-Komponenten wie Kollagene, Glykoproteine und Proteoglykane freisetzen können; dementsprechend erhöhte die Kultivierung von KZT-Zellen auf Kollagen I/IV- und Fibronektin-beschichteten Platten die Migrationskapazität deutlich.
Schlussfolgerung: Diese Studie konnte die Interaktion zwischen dem TM und KZT molekularbiologisch entschlüsseln. Die aus Fibroblasten oder Endothelzellen sekretierten Chemo- und Zytokine können die Cisplatin-Resistenz, die Migrationskapazität und TNF-Signalkaskaden in KZT erhöhen. Umgekehrt beeinflussen KZT die TM-Zellen, indem EZM- und Zelladhäsions-Signalwege hochreguliert werden. Die Modulation der TNF- und MMP-Signalkaskade könnte eine neue mögliche Option in Kombination mit einer Cisplatin-basierten Therapie bei (refraktären) KZT sein.
