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Einleitung: Das Nierenzellkarzinom (RCC) gehört mit zunehmender Inzidenz zu den weltweit häufigsten Malignomen, wobei das klarzellige RCC (ccRCC) den häufigsten histologischen Subtyp darstellt. Die ccRCC Kohorte des The Cancer Genome Atlas (TCGA) wurde verwendet um eine systematische Überlebensanalyse durchzuführen. Downstream neigbhor of SON (DONSON) wurde als einer der stärksten unabhängigen Prädiktoren für ein schlechtes Überleben im ccRCC identifiziert. Interessanterweise ist sehr wenig über DONSON bekannt und eine umfangreiche Analyse seiner Rolle im ccRCC ist ausstehend.

Methode: Die ccRCC Kohorte des TCGA Datensatzes wurde genutzt, um mittels systematischer multivariater Cox Regressionsanalyse prognostisch relevante Gene zu identifizieren. Die Ergebnisse wurden auf einer unabhängigen ccRCC Kohorte (n = 152) mittels RNA-Isolierung aus Kryo-konserviertem ccRCC Gewebe mit anschließender quantitativer real-time PCR validiert. Die DONSON Proteinexpression wurde mittels spezifischer immunhistochemischer Färbung (IHC) auf einem RCC Tissue Microarray (n = 270) mit anschließender quantitativer Bildanalyse untersucht. Es wurden effiziente DONSON-Knockdowns mittels Transfektion spezifischer Antisense Oligonukleotide (LNA-Gapmer-System) in den ccRCC Zelllinien CAKI-1 und 769p etabliert. Die Auswirkung dieses DONSON-Knockdowns auf Charakteristika für Malignität wurde mittels Boyden Chamber Migrationsassays und XTT-Viabilitätsassays evaluiert.

Ergebnisse: Die DONSON mRNA- und Proteinexpression im ccRCC zeigte sich in unabhängigen Kohorten im Vergleich zu gutartigem Nierengewebe signifikant hochreguliert. In der ccRCC TCGA Kohorte war eine DONSON Überexpression mit fortgeschrittenem T-Status, Metastasierungsstatus (N- und M-Status) und stark eingeschränktem Überleben assoziiert. Das onkogene Potenzial von DONSON wurde in unabhängigen Kohorten auf transkriptioneller und translationaler Ebene bestätigt. In vitro führte der spezifische transiente DONSON-Knockdown zur einer signifikanten Reduktion der Viabilität und der Migrationsfähigkeit in den CAKI-1 und 769p Zelllinien.

Schlussfolgerung: DONSON ist im ccRCC im Vergleich zu Normalgewebe stark heraufreguliert und zeigt eine starke prognostische Relevanz in unabhängigen Kohorten. Funktionelle Analysen weisen darauf hin, dass DONSON eine onkogene Funktion im ccRCC-Zellkulturmodell besitzt und somit eine Rolle bei der Tumorenstehung und Tumorprogression spielen kann.