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Regulationsmechanismus von p53 im Prostatakarzinom
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Veröffentlicht: | 25. Februar 2019 |
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Hintergrund: Endothelin 1 (ET-1) ist ein multifunktionales Protein im Krebs und ist in vielen Krebsarten überexprimiert. Eine Überexpression von ET-1 im Prostatakarzinom (PCa) steht in Korrelation mit Tumorprogression. Im PCa sind zwei verschiedene ET-1 Rezeptoren bekannt, der Endothelin A Rezeptor (ETAR) und der Endothelin B Rezeptor (ETBR). ET-1 ist für die Überexpression der miRNA-15a (miR-15a) verantwortlich. Diese miR-15a ist für die Produktion von Mxi-2 essentiell. Mxi-2 ist eine C-terminal verkürzte Variante der MAPK p38. Im Brustkrebs wurde ein Komplex entdeckt, welcher aus Mxi-2/Ago2/miR-1285 besteht. Dieser Komplex ist an der Herunterregulation von p53 beteiligt. Die Fragestellung war, ob dieser oben beschriebene Komplex ebenfalls im PCa vorhanden ist.
Methoden: Für die Identifikation des Regulationsmechanismus wurde die PCa Zelllinie PC3 verwendet, welche mit ET-1, SB203580 (MAPK p38 Inhibitor), BQ123 (ETAR Inhibitor) und BQ788 (ETBR Inhibitor) und in Kombination behandelt wurde. Proteine und RNA wurden mittels Western Blot, Immunpräzipitation und qRT-PCR analysiert. Um die biologische Signifikanz des Komplexes zu bestimmen, wurden Patientenbiopsien und Serumproben mittels qRT-PCR und ELISA analysiert.
Ergebnisse: Der Komplex bestehend aus Mxi-2/Ago2/miR-1285 konnte ebenfalls in der PCa Zelllinie nachgewiesen werden und ist an der Herunterregulation von p53 durch die direkte Interaktion mit dem 3’UTR der p53 mRNA beteiligt. Des Weiteren konnte in Patientenbiopsien die Überexpression beider beteiligten miRs (15a und 1285) bestimmt werden. Die Mxi-2 Konzentration im Patientenserum war signifikant erhöht und dieser Anstieg konnte mit der Aggressivität des PCas in Verbindung gebracht werden (p<0.001). Die Gruppe der PCa Patienten bestand aus Gleason Score 6-10 n=40, Patienten mit Metastasten n=10 oder Patienten mit Tumorregression n=10. Die Kontrollgruppe bestand aus Patienten ohne Tumorerkrankungen.
Zusammenfassung: Der p53 Regulationsmechanismus bestehend aus Ago2/Mxi-2 und miR-1285 konnte ebenfalls im PCa identifiziert werden. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, das Mxi-2 im Patientenserum nachweisbar ist und eine Korrelation zur ansteigenden Aggressivität des PCa besteht.