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Die Bedeutung der Mediator-Komplex Untereinheit MED12 während der Progression des muskelinvasiven Blasenkarzinoms
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Autoren
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I. Syring
- Universität Bonn, Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Bonn, Germany; Universität Bonn, Institut für Pathologie, Abteilung für Prostatakarzinom-Forschung, Bonn, Germany
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N. Klümper
- Universität Bonn, Institut für Pathologie, Abteilung für Prostatakarzinom-Forschung, Bonn, Germany
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Z. Shaikhibrahim
- Universität Bonn, Institut für Pathologie, Abteilung für Prostatakarzinom-Forschung, Bonn, Germany
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A. Offermann
- Universität Bonn, Institut für Pathologie, Abteilung für Prostatakarzinom-Forschung, Bonn, Germany
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M. Braun
- Universität Bonn, Institut für Pathologie, Abteilung für Prostatakarzinom-Forschung, Bonn, Germany
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M. Deng
- Universität Bonn, Institut für Pathologie, Abteilung für Prostatakarzinom-Forschung, Bonn, Germany
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D. Böhm
- Universität Bonn, Institut für Pathologie, Abteilung für Prostatakarzinom-Forschung, Bonn, Germany
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A. Queisser
- Universität Bonn, Institut für Pathologie, Abteilung für Prostatakarzinom-Forschung, Bonn, Germany
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A. von Mäßenhausen
- Universität Bonn, Institut für Pathologie, Abteilung für Prostatakarzinom-Forschung, Bonn, Germany
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J. Ellinger
- Universität Bonn, Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Bonn, Germany
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S.C. Müller
- Universität Bonn, Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Bonn, Germany
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S. Perner
- Universität Bonn, Institut für Pathologie, Abteilung für Prostatakarzinom-Forschung, Bonn, Germany
| Veröffentlicht: | 13. März 2015 |
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Gliederung
Text
Einleitung: MED12 ist Teil des Multiprotein-Mediatorkomplexes, welcher in vier Module eingeteilt wird: Kopf, Mitte, Schwanz und Kinase. Er ist ein wichtiger Regulator in der Transkriptionsmaschinerie. MED12 ist eine Untereinheit des Kinasemoduls und reguliert die Aktivität des Mediatorkomplexes. Mutationen von MED12 sind u.a. in der Tumorgenese von kolorektalen Tumoren bekannt. Zusätzlich ist eine Interaktion von MED12 mit dem TGF-β- und Wnt-Signalweg beschrieben. In unserer Analyse der The Cancer Genome Atlas (TCGA)-Datenbank zeigt MED12 im Urothelkarzinom der Blase (BCa) eine Mutations- von 8.5% (n=130) und eine Deletionsfrequenz in 20% (n=264) der Fälle. Dies veranlasste uns die Proteinexpression von MED12 und seine Relevanz im BCa zu untersuchen.
Methoden: Die Proteinexpression von MED12 wurde mittels Immunhistochemie (IHC) auf Tissue microarrays (TMAs) von 346 Patienten untersucht: benignes Urothel n=51, nicht-muskelinvasives BCa (NMIBC; pTis, pT1) n=85 und muskelinvasives BCa (MIBC; pT2–T4) n=210. Die Proben wurden von Patienten gesammelt, die sich einer transurethralen Resektion der Blase (TURB; NMIBC, n=63; MIBC n=36) oder einer radikalen Zystektomie (RC; NMIBC, n=22; MIBC, n=174) unterzogen. Umfassende klinisch-pathologische Daten sowie Follow-up sind bekannt. Die Analyse der nukleären und zytoplasmatischen MED12 Expression wurde mittels des Bildanalyse-Programms Definiens und des statistischen Analyseprogramms SPSS V22 durchgeführt.
Ergebnisse: In der IHC zeigt MED12 einen signifikanten Abfall in der nukleären und speziell in der zytoplasmatischen Expression in der Progression vom normalen Urothel hin zum MIBC (nukleäre und zytoplasmatische MED12 Expression ***p<0.001). Zusätzlich zeigen schlecht differenzierte Primärtumore eine geringere Expression von MED12. Des Weiteren ist die Bildung von Metastasen mit einer geringeren MED12 Expression assoziiert (zytoplasmatisch ***p<0.001; nukleär *p<0.05). Die Tendenz zwischen niedriger MED12 Expression und schlechtem Outcome bestätigend, ist das Krebs spezifische Überleben in der Gruppe mit niedriger zytoplasmatischer MED12-Expression signifikant schlechter.
Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Herunterregulation von MED12 mit niedriger differenzierten Tumoren und Lymphknoten-/Fernmetastasierung assoziiert ist.
Diese vielversprechenden Ergebnisse werden mittels funktioneller Experimente in der Zellkultur bezüglich wichtiger Tumorparameter v.a. Invasion und Migration untersucht.
