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Untersuchungen zur signaltransduzierenden Domäne des Tumorantigens EpCAM
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Veröffentlicht: | 22. April 2008 |
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EpCAM ist ein epitheliales homophiles Zelladhäsionsmolekül, welches als Transmembranprotein auf Tumoren de novo oder stark überexprimiert wird. Es besteht aus einer extrazellulären Domäne (265 AS), einem Transmembranteil (23 hydrophobe AS) und einer zytoplasmatischen Domäne (26 AS).
Arbeiten unserer Gruppe wiesen eine onkogene Wirkung EpCAMs auf, welche mit seiner Fähigkeit zur Signaltransduktion einhergeht. EpCAM wird durch sequenzielle proteolytische Spaltung aktiviert: Zunächst erfolgt eine Abspaltung der extrazellulären Domäne (EpEX), in Folge dessen eine Abspaltung des intrazellulären Teil EpCAMs und eine Freisetzung ins Zytoplasma. Dieser intrazelluläre Anteil (EpIC) bildet anschließend einen Komplex mit ß-Catenin und FHL-2, welcher in den Kern transloziert und TCF/Lef Zielgene (c-myc) induziert.
Ein artifizielles Zellsystem zur de novo Expression von EpCAM, EpIC oder EpIC-HA in HEK 293 Zellen wurde etabliert. Es konnte gezeigt werden, dass nicht nur EpCAM, sondern besonders EpIC eine Proliferation induziert. In EpCAM-exprimierenden Zellen konnte der Wachstumsvorteil ausschließlich bei hoher Zelldichte beobachtet werden. EpIC/EpIC-HA-exprimierende Zellen zeigten auch unter geringer Zelldichte ein erhöhtes Wachstum gegenüber Kontrollen. Im Gegensatz zu EpIC/EpIC-HA-exprimierenden Zellen, muss in EpCAM-exprimierenden Zellen EpIC zunächst durch Spaltung freigesetzt werden. Hierbei scheint die homophile Zelladhäsion durch EpEX, welche nur bei dicht wachsenden Zellen gegeben ist, ein entscheidender Auslöser für die Spaltung von EpCAM zu sein.
Zur Identifizierung bisher unbekannter EpCAM Zielgene und Gencluster soll mit den beschriebenen Zelllinien ein cDNA-Microarray durchgeführt werden.
Unterstützt durch: Mildred Scheel Stiftung für Krebsforschung