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Cisplatin-Toxizität in Zellen der Cochlea – Ansätze zur Otoprotektion
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Veröffentlicht: | 22. April 2008 |
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Einleitung: In der antineoplastischen Therapie mit Cisplatin ist neben der Schädigung von Niere und peripherem Nervengewebe die Ototoxizität die häufigste dosislimitierende Nebenwirkung. Die pathophysiologischen und molekularen Mechanismen, die zur Schädigung vor allem der äußeren Haarzellen sowie der Marginalzellen in der Stria Vaskularis führen, sind bisher nicht entgültig verstanden, bilden aber die Voraussetzung für den zielgerichteten Einsatz otoprotektiver Strategien bei einer Tumortherapie mit Cisplatin.
Methode: C57BL-Mäuse wurden über 14 Tage entweder mit Cisplatin allein (kumulative Dosis: 40 mg/kg KG ) oder in Kombination mit potenziell otoprotektiven Substanzen behandelt. Mit Hilfe monoklonaler Antikörper wurde die Bildung von spezifischen Cisplatin-DNA-Addukten im Kern einzelner Zellen der Cochlea gemessen. Zudem wurden FAEP abgeleitet.
Ergebnisse: Marginalzellen und äußere Haarzellen akkumulierten 6-8-fach höhere Spiegel von Cisplatin-DNA-Addukten als andere Zellen des Innenohres. Dies geht einher mit ausgeprägten Hörverlusten. Die Co-Applikation von Inhibitoren dieses Prozesses führte zu einer erheblich niedrigeren Addukt-Akkumulation sowie zu einer signifikanten Verringerung der Cisplatin-induzierten Hörverluste.
Schlussfolgerung: Die Anreicherung von Therapie-induzierten DNA-Schäden in distinkten Cochlea-Zellen bildet die molekulare Ursache für die hohe Ototoxizität von Cisplatin. Durch eine pharmakologische Blockierung von aktiven Importmechanismen lassen sich im Mausmodell die zelluläre und die funktionellen Innenohrläsionen erheblich reduzieren.
Kenntnisse der Pharmakodynamik und ihrer Modulatoren eröffnen Möglichkeiten zu effizienten pharmakologischen Protektionsstrategien in der Klinik.