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Tumor Nekrosefaktor-α (TNFα): Der Hauptmediator in der Pathogenese des Hörsturzes?
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Veröffentlicht: | 24. April 2006 |
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Beim Hörsturz diskutiert man eine vaskuläre, eine virale und eine immun-vermittelte Genese. Als Auslöser vaskulär bedingter Hörstürze vermutet man eine gesteigerte Kontraktilität der A. cochlearis (AC) mit nachfolgender Ischämie der Innenohrgewebe. Sphingosin-1-Phosphat (S1P) ist ein pathophysiologisch relevanter Vasokonstriktor der AC, der durch das Enzym Sphingosinkinase 1 (Sk1) gebildet wird. Sk1 wird durch den Entzündungsmediator TNFα aktiviert, einem Hauptmediator bei immun- und viral-vermittelten Hörstürzen. Wir untersuchten, ob TNFα den Sk1/S1P-Signalweg in der AC aktiviert und ihre Kontraktilität steigert.
AC wurden aus Felsenbeinen von Wüstenrennmäusen isoliert, kanüliert und perfundiert. Die Gefäße wurden dann für 19-24h kultiviert und mit Plasmiden die für GFP, die GFP-markierte Sk1 (GFP-hSK1) oder die katalytisch inaktive Sk1 (hSK1G82D) kodieren, transfiziert. Danach wurden Gefäßdurchmesser und intrazelluläre Ca++-Konzentration bestimmt, sowie konfokal-mikroskopische Untersuchungen durchgeführt.
Die Inkubation mit 1ng/ml TNFα für 2h induzierte eine Translokation der hSk1-GFP an die Plasmamembran (ein Aktivierungszeichen) und eine Linksverschiebung der Ca++-Durchmesser Beziehung (CDWK). Dieser Effekt wurde durch den TNFα Inhibitor Ethanercept verhindert und war in hSK1G82D transfizierten AC abwesend. GFP- und nicht-GFP-transfizierten AC zeigten keine signifikante Änderung der S1P-induzierten Konstriktion oder der CDWK.
Wir schließen, dass TNFα die Sk1 in der AC aktiviert und dadurch deren Kontraktilität steigert. Somit könnte die TNFα-induzierte Sk1-Aktivierung die gemeinsame pathogenetische Endstrecke immun- und viral-vermittelter Hörstürze darstellen: Die Beinträchtigung der cochleären Mikrozirkulation.