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67. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V. (GMDS), 13. Jahreskongress der Technologie- und Methodenplattform für die vernetzte medizinische Forschung e. V. (TMF)

21.08. - 25.08.2022, online

Unterschätzter Einfluss interner Zeiteffekte bei Stepped-Wedge-Studien im Kohortendesign? Eine Simulationsstudie

Meeting Abstract

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  • Jale Basten - Ruhr-Universität Bochum, Medizinische Fakultät, Abteilung für medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Bochum, Germany
  • Katja Ickstadt - Technische Universität Dortmund, Fakultät Statistik, Mathematische Statistik und biometrische Anwendungen, Dortmund, Germany
  • Nina Timmesfeld - Ruhr-Universität Bochum, Medizinische Fakultät, Abteilung für medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Bochum, Germany

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie. 67. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V. (GMDS), 13. Jahreskongress der Technologie- und Methodenplattform für die vernetzte medizinische Forschung e.V. (TMF). sine loco [digital], 21.-25.08.2022. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2022. DocAbstr. 70

doi: 10.3205/22gmds082, urn:nbn:de:0183-22gmds0821

Veröffentlicht: 19. August 2022

© 2022 Basten et al.
Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). Lizenz-Angaben siehe http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.


Gliederung

Text

Cluster-randomisierte Stepped-Wedge-Studien (SW-cRT) bieten gegenüber den Cluster-randomisierten Studien im Parallelgruppendesign (cRCT) die Möglichkeit, allen Clustern die Intervention zukommen zu lassen. Jedes Cluster startet in der Kontrollphase und wird zeitversetzt (in Stufen) in die Intervention überführt. Hierdurch werden sowohl Vergleiche innerhalb (horizontal) als auch zwischen Clustern (vertikal) ermöglicht. Beim vertikalen Vergleich werden die Studienendpunkte von Clustern in der Interventionsphase mit denen in der Kontrollphase stufenweise verglichen. Da Cluster randomisiert den Wechselzeitpunkten zugeordnet werden, ist jeder dieser Vergleiche randomisiert. Beim horizontalen Vergleich handelt es sich um nicht-randomisierte Vergleiche innerhalb von Clustern vor und nach der Intervention, die durch die Zeit beeinflusst werden können. Das Stepped-Wedge-Design gilt somit als anfällig für Zeiteffekte.

Je nach Intervention kann beim Stepped-Wedge-Design zwischen zwei verschiedenen Vorgehensweisen gewählt werden: Einerseits können Querschnittsdaten erhoben werden, sodass in jeder Stufe andere Patienten beobachtet werden, andererseits kann eine Patientenkohorte über mehrere Stufen hinweg beobachtet werden (Kohortendaten).

Im Fokus der aktuellen Forschung ist der Einfluss von externen Zeiteffekten auf die unverzerrte Schätzung von Interventionseffekten. Jedoch sollten im Kohortendesign auch interne Zeiteffekte, d.h. die Veränderung der Charakteristika der Studienteilnehmer über die Zeit, berücksichtigt werden.

In Simulationsstudien von Thompson et al. (2017) [1], Nickless et al. (2018) [2] und Rennert et al. (2021) ([3], Update in [4]) wurde gezeigt, dass externe zeitliche Beeinflussungen berücksichtigt werden müssen, um stark verzerrte Schätzungen des Interventionseffektes und Fehler 1. und 2. Art zu vermeiden. Um verschiedene Kombinationen von externen Faktoren zu berücksichtigen, schlagen sie die Hinzunahme von korrekt spezifizierten festen und zufälligen Zeiteffekten in gemischten Modellen vor.

Ein Beispiel für eine Cluster-randomisierte Stepped-Wedge-Studie im offenen Kohortendesign ist die AdAM-Studie. In der Studie wurde die Wirksamkeit einer neuen Versorgungsform hinsichtlich der Vermeidung von Krankenhausaufenthalten oder Todesfällen evaluiert. Infolge der COVID-19-Pandemie kam es in der Studienpopulation zu einer deutlichen Senkung der Krankenhausaufenthalte, sodass ohne die Berücksichtigung externer Zeiteffekte der Interventionseffekt verzerrt geschätzt werden würde.

Neben dem externen Zeiteffekt zeigten sich auch zeitliche Effekte, welche durch interne Faktoren hervorgerufen wurden. So wurde die Kohorte im Verlauf älter und kränker, was zu einer Erhöhung der Ereignisse führte.

In diesem Vortrag soll anhand der Auswertung der AdAM-Studie das Problem der „internen Zeiteffekte“ und möglicher Analysestrategien zur Korrektur vorgestellt werden. In einem zweiten Schritt soll mittels einer Simulationsstudie für verschiedene Szenarien der Einfluss solcher internen Effekte und verschiedener Analysestrategien auf mögliche Verzerrungen des Schätzers für den Interventionseffekt in einer Stepped-Wedge-Studie im Kohortendesign vorgestellt werden. Die Ergebnisse werden anhand der Verzerrung, der Abdeckung des Konfidenzintervalls und des Fehlers 1. Art bewertet. Dabei sollen sowohl geschlossene als auch offene Kohortendaten betrachtet und die Ergebnisse verglichen werden.

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Die Autoren geben an, dass kein Ethikvotum erforderlich ist.


Literatur

1.
Thompson JA, Fielding KL, Davey C, Aiken AM, Hargreaves JR, Hayes RJ. Bias and inference from misspecified mixed‐effect models in stepped wedge trial analysis. Stat Med. 2017 Oct 15;36(23):3670-3682. DOI: 10.1002/sim.7348 Externer Link
2.
Nickless A, Voysey M, Geddes J, Yu L, Fanshawe TR. Mixed effects approach to the analysis of the stepped wedge cluster randomised trial - Investigating the confounding effect of time through simulation. PLoS One. 2018 Dec 13;13(12):e0208876. DOI: 10.1371/journal.pone.0208876 Externer Link
3.
Rennert L, Heo M, Litwin AH, De Gruttola V. Accounting for Confounding by Time, Early Intervention Adoption, and Time-Varying Effect Modification in the Design and Analysis of Stepped-Wedge Designs: Application to a Proposed Study Design to Reduce Opioid-Related Mortality [Preprint]. Res Sq. 2020 Nov 12. rs.3.rs-103992. DOI: 10.21203/rs.3.rs-103992/v1. Externer Link
4.
Rennert L, Heo M, Litwin AH, Gruttola V. Accounting for confounding by time, early intervention adoption, and time-varying effect modification in the design and analysis of stepped-wedge designs: application to a proposed study design to reduce opioid-related mortality. BMC Med Res Methodol. 2021 Mar 16;21(1):53. DOI: 10.1186/s12874-021-01229-6 Externer Link
5.
Müller B S, Klaaßen-Mielke R, Gonzalez-Gonzalez AI; AdAM study group. Effectiveness of the application of an electronic medication management support system in patients with polypharmacy in general practice: a study protocol of cluster-randomised controlled trial (AdAM). BMJ Open. 2021;11:e048191. DOI: 10.1136/bmjopen-2020-048191 Externer Link
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Hooper R, Teerenstra S, de Hoop E, Elderidge S. Sample size calculation for stepped wedge and other longitudinal cluster randomised trials. Stat Med. 2016 Nov 20;35(26):4718-4728. DOI: 10.1002/sim.7028 Externer Link
9.
Girling AJ, Hemming K. Statistical efficiency and optimal design for stepped cluster studies under linear mixed effects models. Stat Med. 2016 Jun 15;35(13):2149-66. DOI: 10.1002/sim.6850 Externer Link