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GMDS 2013: 58. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V. (GMDS)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie

01. - 05.09.2013, Lübeck

R-Paket zur Planung, statistischem Monitoring und Auswertung onkologischer Phase-II-Studien

Meeting Abstract

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  • Marius Wirths - Universität Heidelberg, Institut für Medizinische Biometrie und Informatik, Heidelberg, DE
  • Meinhard Kieser - Universität Heidelberg, Institut für Medizinische Biometrie und Informatik, Heidelberg, DE

GMDS 2013. 58. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e.V. (GMDS). Lübeck, 01.-05.09.2013. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2013. DocAbstr.195

doi: 10.3205/13gmds156, urn:nbn:de:0183-13gmds1569

Veröffentlicht: 27. August 2013

© 2013 Wirths et al.
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Gliederung

Text

Einleitung und Fragestellung: In klinischen Studien der Phase II der Arzneimittelentwicklung wird zum ersten Mal die Wirksamkeit einer erfolgversprechenden Therapie an Patienten untersucht. Auf der Basis der Studienergebnisse wird entschieden, ob das Entwicklungsprogramm abgebrochen wird oder ob das Nutzen-Risiko-Profil aussichtsreich genug ist, um die Durchführung von wirksamkeitsbeweisenden Phase-III-Studien mit einer großen Patientenzahl zu rechtfertigen. In der Onkologie werden Phase-II-Studien aus ethischen und ökonomischen Gründen in aller Regel einarmig und mit geplanter Zwischenauswertung durchgeführt, um eine möglichst frühzeitige Entscheidung für oder gegen eine Fortsetzung der Studie zu ermöglichen. Der korrekten Bestimmung des Designs (d.h. Spezifikation des Stichprobenumfanges bei der Zwischen- und Endauswertung sowie der Abbruchregeln) kommt dabei eine Schlüsselrolle zu, da hierdurch die Einhaltung der Irrtumswahrscheinlichkeit für einen Fehler 1. Art („Signifikanzniveau“) und einer vorgegebenen Wahrscheinlichkeit zur Erreichung des Studienziels („Power“) sichergestellt wird. Es gibt zahlreiche biometrische Methoden, mit denen die Planung, Durchführung und Auswertung derartiger Studien optimiert werden kann. Derzeit gibt es jedoch kein kommerzielles oder nicht-kommerzielles Software-Tool, das den praktischen Einsatz dieser Verfahren umfassend unterstützt. Um diese Lücke zu schließen, wurde ein benutzerfreundliches statistisches Software-Tool zur Planung, zum statistischen Monitoring und zur Auswertung onkologischer Phase-II-Studien entwickelt. Die Software ermöglicht es Biometrikern ein für die jeweilige Studiensituation optimales Design zu bestimmen, den Studienverlauf zu überwachen und die Studie mit validen und effizienten Analysemethoden auszuwerten.

Material und Methoden: Bei der Implementierung des Programmes wurden sämtliche entwickelten Algorithmen in einem R-Paket zusammengefasst, um sie so auf einfache Art und Weise einer möglichst großen Zielgruppe zur Verfügung zu stellen. Da R jedoch lediglich in einer Konsolenumgebung ausgeführt wird und dies die intuitive Verwendung der geplanten Umsetzung erschwert, soll zusätzlich zu dem R-Paket eine grafische Benutzeroberfläche (GUI) entwickelt werden. Diese GUI soll es dem Anwender ermöglichen, auch ohne jegliche R-Kenntnisse die implementierten Verfahren auf einfache Weise anzuwenden. Um auch rechenintensive Algorithmen einsetzen zu können, wird bei der Entwicklung des R-Pakets auf die Verwendung von Rcpp [1] gesetzt, mit dem C++ Code in R eingebunden werden kann.

Ergebnisse: Eine erste Version des Programmes konnte erfolgreich umgesetzt werden, welche zum einen aus einem unabhängigen R-Paket und zum anderen aus einer umfangreichen GUI, welche auf die Funktionalitäten des R-Pakets zugreift, besteht. In dieser ersten Version wurde der Focus auf das Zwei-Stufen-Design von Simon [2] gelegt. Zusätzlich konnte dieses Design um eine Vielzahl weiterführender Optionen, wie z.B. einer Modifikation der Fallzahl im Studienverlauf [3], [4], erweitert werden. Neben der Planung unterstützt die Software auch ein statistisches Monitoring der Studie im Verlauf. Dies geschieht z.B. durch die Erstellung grafischer Übersichten sowie durch die Berechnung der „conditional power“ zu einem beliebigen Studienzeitpunkt (d.h., der Wahrscheinlichkeit, bei dem aktuell vorliegenden Zwischenergebnis die Studie erfolgreich abschließen zu können). Darüber hinaus wird der Anwender bei der Auswertung der Studie unterstützt, z.B. durch die Berechnung von Effektschätzern, die den sequentiellen Charakter des Designs berücksichtigen. Aufgrund des Einsatzes von C++ konnten auch rechenintensive Algorithmen performant umgesetzt werden.

Diskussion: Zukünftig soll die Software durch die Implementierung weiterer Studiendesigns und weiterer Funktionalitäten erweitert werden, um eine noch umfassendere Unterstützung bei der Durchführung von onkologischen Phase-II-Studien zu gewährleisten.


Literatur

1.
Eddelbuettel D, Francois, R. Rcpp: Seamless R and C++ Integration. Journal of Statistical Software. 2011;40:8. [letzter Zugriff: 15.04.2013.]. http://www.jstatsoft.org/v40/i08/ Externer Link
2.
Simon R. Optimal two-stage designs for phase II clinical trials. Controlled Clinical Trials. 1989;10:1–10.
3.
Englert S, Kieser M. Adaptive designs for single-arm phase II trials in oncology. Pharmaceutical Statistics. 2012;11:241–249.
4.
Englert S, Kieser M. Improving the flexibility and efficiency of phase II designs for oncology trials. Biometrics. 2012; 68:886–892.