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Hintergrund: Die Interpretation von Laborwerten (Blut, Urin) basiert auf Referenzlimits. Die Bestimmung der Referenzlimits erfolgt nach standardisierten Methoden auf Empfehlung der International Federation of Clinical Chemistry (IFCC), in dem Referenzlimits für ein vorab selektiertes Kollektiv bestimmt werden, dessen Individuen als gesund eingestuft werden (prospektiver Ansatz).

Alternativ werden bei einem retrospektiven Ansatz die Daten eines Labores oder Krankenhauses betrachtet, die aus einer Mischung von nicht-pathologischen und pathologischen Werten bestehen. Zur Bestimmung der Referenzlimits wird hier die Verteilung nicht-pathologischer Werte aus der Verteilung der gesamten (mischverteilten) Daten getrennt und geschätzt. Eine unabhängige Information, welche der gesamten Werte pathologischen Verläufen zuzuordnen sind, liegt im Allgemeinen nicht vor.

Methoden: In unserer Arbeitsgruppe werden zur Lösung dieses Problems Ansätze zur Trennung und Schätzung der Verteilung nicht-pathologischer Werte über trunkierte Normalverteilungen entwickelt. Der Kern ist dabei die Bestimmung eines optimalen Truncation-Punktes, wobei die Ergebnisse für den Fall univariater Verteilungen bereits vorliegen (vgl. [1]). Im hier dargestellten Projekt wird das Verfahren auf den Fall multivariater Normalverteilungen erweitert, um die Korrelationsstruktur der Laborwerte bei der Trennung zu berücksichtigen und so genauere Resultate in Form von Referenzlimits bzw. mehrdimensionaler Referenzbereiche zu erreichen. Dabei werden verschiedene Optimalitätskriterien und Auswahlmethoden für Truncation Punkte betrachtet.

Ergebnisse: Bei der Entwicklung einer Methode zur optimalen Trennung mischverteilter Daten wurden der numerisch bestimmte ML-Schätzer für den trunkierten Bereich und ein auf [2] aufbauendes Testverfahren für trunkierte multivariate Normalverteilungen (mit Hilfe der Monte-Carlo-Methode) eingebunden. Die Eignung der Methodik wurde mit Monte-Carlo Simulationsstudien für unterschiedlich starke Überlappung und Ähnlichkeit der Mischverteilungskomponenten hinsichtlich verschiedener Optimalitätskriterien und Auswahlstrategien von Truncation-Punkten überprüft. Aus Gründen der Übersichtlichkeit soll hier nur der Spezialfall einer Mischung zweier bivariater Normalverteilungen diskutiert werden. Die Ergebnisse zeigen den Einfuss der Überlappung und Ähnlichkeit der Mischungskomponenten auf die Suche nach dem optimalen Truncation-Punkt, sowie den Vergleich von Referenzbereichen bzw. Referenzlimits nach unterschiedlichen Optimalitätskriterien. Die Ergebnisse der Simulationsstudien sollen hier vorgestellt und veranschaulicht werden.

Diskussion/Schlussfolgerungen: Durch die Betrachtung mehrdimensionaler Referenzbereiche gelingt es die Abhängigkeit von normalverteilten Laborgrößenen abzubilden und die Referenzbereiche schärfer darzustellen als es mit univariaten Referenzlimits möglich ist. Die bisherigen methodischen Entwicklungen und Ergebnisse können weiter als Grundlage für die Entwicklung einer Variante des EM-Algorithmus zur Trennung einer Mischverteilung aus trunkierten multivariaten Normalverteilungen, mit welcher der Einfluss der Überlappung auf Suche nach dem optimalen Truncation-Punkt reduziert wird, verwendet werden.